Potencial da ”1-Pirrolina-5-carboxilato sintetase de Trypanosoma cruzi como alvo terapêutico

• Processo: 22/16258-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Ariel Mariano Silber
• Beneficiário: Ana Carolina Araujo Mengarda
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/12938-0 - O metabolismo de aminoácidos em Trypanosoma cruzi: uma caixa de ferramentas para sobreviver em ambientes hostis, AP.TEM
• Assunto(s): Metabolismo Trypanosoma cruzi Cristalografia de raios X Biossíntese Prolina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biossíntese de prolina | Cristalografia de raios X | cruzi | D1-Pirrolina-5-carboxilato Sintetase | Metabolismo de T | Trypanosoma cruzi | virtual screening | Metabolismo de Trypanosoma cruzi

Resumo

A doença de Chagas é uma protozoose causada pelo Trypanosoma cruzi, que atinge 6 a 7 milhões de pessoas em todo o mundo. Atualmente os dois únicos fármacos disponíveis para o tratamento da doença são nifurtimox e benzonidazol, que apresentam limitações quanto à eficácia e tolerância. Portanto, a busca por novos tratamentos e alvos terapêuticos se faz necessária; entretanto, a complexidade do ciclo de vida do T. cruzi dificultam o desenvolvimento de novos fármacos. Neste contexto, evidencia-se a urgência de conhecer em profundidade o metabolismo deste protozoário, para identificação e validação de novos possíveis alvos terapêuticos. É noção cediça que o aminoácido prolina (Pro), e os intermediários do seu metabolismo, são essenciais para a sobrevivência de T. cruzi. O transporte de Pro para o ambiente intracelular e seu catabolismo no T. cruzi, são processos que já foram estudados pelo nosso grupo. Contudo a biossíntese de Pro em tripanossomatídeos tem sido menos estudada. Sumariamente, a biossíntese pode ocorrer a partir de glutamato (Glu), por dois processos enzimáticos: I- Redução de Glu a glutamato semi-aldeído, que é convertido em ”1-pirrolina- 5-carboxilato (P5C) mediante uma reação não enzimática; e II- Redução de P5C a Pro. O primeiro passo pode ser catalisado por duas enzimas separadas, a ³-glutamil quinase e a ³-glutamil fosfato redutase, como acontece em leveduras e bactérias, ou por uma única enzima bifuncional chamada ”1-pirrolina-5-carboxilato sintetase (P5CS), que possui as duas atividades catalíticas, como é o caso em plantas e animais. Estudos recentes mostraram a P5CS como alvo promissor para aumentar a resistência de plantas ao estresse hídrico, e para tratamento de adenocarcinoma ductal pancreático humano. Contudo, a literatura envolvendo a P5CS, T. cruzi e avaliação como alvo terapêutico ainda não foi totalmente elucidada. Tendo em conta a importância do papel da Pro e seu processo metabólico em T. cruzi, a P5CS torna-se um alvo promissor a ser estudado. Desta forma, propomos a análise estrutural da enzima via cristalografia de raios-X e em solução pela técnica de espalhamento de raio-X a baixo ângulo. Além de realizar ensaios de virtual screening para a busca de moléculas promissoras com atividade anti-T. cruzi. (AU)