KRAS-G12C: Um biomarcador negligenciado para detectar pacientes com Polipose Associada ao MUTYH

• Processo: 23/01303-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Giovana Tardin Torrezan
• Beneficiário: Ana Beatriz Deleame Medeiros
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias colorretais Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer colorretal | Kras G12C | Polipose associada ao MUTYH | predisposição hereditária ao câncer | variantes germinativas | Oncologia

Resumo

A Polipose Associada ao MUTYH (MAP) é responsável por 0,7% de todos os cânceres colorretais (CCR) e 13% de todas as poliposes colorretais. O gene MUTYH faz parte do sistema de reparo de excisão de bases do DNA e, quando mutado, leva a transversões GC:TA em diversos genes, incluindo nos genesKRAS e PIK3CA. Em CCR, mutações em KRAS são observadas em cerca de 50% dos casos, e são, em sua grande maioria, mutações do tipo missense nos códons 12 e 13. A mutação somática c.34G>T; G12C é uma mutação mais rara, ocorrendo em menos de 10% dos pacientes com mutação KRAS. Estudos anteriores demonstraram uma elevada frequência da mutação somática KRASG12C em pacientes com MAP, sendo que em torno de 25% dos pacientes com CCR mutação G12C apresentaram variantes patogênicas bialélicas em MUTYH. Os objetivos do estudo são: avaliar a taxa de detecção de variantes germinativas patogênicas/provavelmente patogênicas (P/PP) no gene MUTYH em pacientes com câncer colorretal e mutação somática KRAS-G12C; avaliar a utilidade de investigar KRAS-G12C e PIK3CA-Q546K em tecidos de adenomas e CCR para classificar variantes germinativas de significado incerto (VUS) em MUTYH. Para isso, serão extraídos DNA de tumor fresco, tumor fixado em formalina e emblocado em parafina (FFPE) e leucócito. Para o primeiro objetivo, serão avaliadas 5 variantes patogênicas (VPs) mais comuns de MUTYH na população brasileira (p.Tyr151Cys, p.Gly368Asp, p.Arg213Trp, p.Ala357fs e deleção dos éxons 4 a 16) através de PCR multiplex seguida por sequenciamento de nova geração (NGS) de amplicons. Pacientes com apenas 1 variante em heterozigose serão avaliados por sequenciamento completo do gene MUTYH, e os resultados encontrados serão descritos com estatística descritiva. Para o segundo objetivo, iremos avaliar a frequência de detecção das mutações somáticas KRAS-G12C e PIK3CA-Q546K em tecidos de adenomas e câncer colorretal de indivíduos diagnosticados com MAP (bialélicos) e de indivíduos suspeitos para MAP (com presença de VUS em MUTYH). Esperamos que nosso estudo possibilite uma melhoria nas estratégias de diagnóstico de pacientes com MAP e seus familiares, permitindo acompanhamento, vigilância e medidas preventivas adequadas para esses indivíduos.