Envolvimento do ácido úrico na remodelação lipídica e na sobrevivência e proliferação de células tumorais

• Processo: 23/07006-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 30 de novembro de 2023
• Data de Término da vigência: 29 de novembro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Flavia Carla Meotti
• Beneficiário: Railmara Pereira da Silva
• Supervisor: Carsten Hopf
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Hochschule Mannheim University of Applied Sciences, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 20/12969-0 - Metabolismo oxidativo do ácido úrico e a relação com a progressão da Sepse, BP.PD
• Assunto(s): Neoplasias Lipídeos Metabolismo dos lipídeos Espectrometria de massas Estresse oxidativo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | lipids | mass spectrometry | Oxidative stress | Urate | Lipid metabolism in cancer

Resumo

O ácido úrico é o produto final do metabolismo das purinas em humanos. Apesar de ser considerado o principal antioxidante do plasma, o ácido úrico pode ser oxidado por heme-peroxidases inflamatórias e de matriz extracelular, gerando radical livre de urato, que pode desencadear reações em cadeia de radicais livres e peroxidação lipídica. Curiosamente, no meio tumoral, ambos os tipos de heme-peroxidases são abundantemente expressas e a oxidação do ácido úrico neste contexto poderia explicar a sua correlação com a progressão e incidência de câncer. Dados preliminares do nosso grupo sobre o lipidoma de células inflamatórias mostraram que o ácido úrico aumentou os níveis de 19 tipos diferentes de triacilglicerol (TAGs), 2 tipos diferentes de diacilglicerol (DAG) e colesterol de membrana em neutrófilos infectados. Isto foi relacionado com a formação Lipids droplets (LD), organelas citoplasmáticas ricas em lipídios neutros. O acúmulo de LD está associado à sobrevivência e ao crescimento celular no câncer, pois protege contra o estresse oxidativo. Como a oxidação do ácido úrico é propensa a ocorrer em tecidos tumorais e levar ao estresse oxidativo, e isso pode levar à remodelação lipídica, à formação de LD e à resistência tumoral. Portanto, o objetivo geral deste projeto é elucidar as alterações no metabolismo lipídico e o papel do ácido úrico no remodelamento lipídico associado ao mecanismo de sobrevivência celular no câncer. Adicionalmente, pretendemos abordar a composição lipídica e os processos metabólicos que contribuem para a produção e eliminação de lipídios oxidados, como a biogênese da LD, para encontrar novos biomarcadores envolvidos na progressão do glioblastoma e do adenocarcinoma pulmonar. No entanto, capturar detalhes das espécies moleculares de lipídios que podem estar envolvidas nos mecanismos de resistência contra o estresse oxidativo, incluindo a formação de LD, é analiticamente desafiador e aguarda investigação. Diante disso, a utilização de ferramentas sofisticadas capazes de caracterizar o remodelamento lipídico e os lipídios oxidados, e sua localização, é altamente relevante para compreender as implicações na progressão e recorrência do câncer. O grupo do Dr. Carsten Hopf no Centro de Espectrometria de Massa e Espectroscopia Óptica tem desenvolvido métodos analíticos usando técnicas avançadas em imagens baseadas em espectrometria de massa (MS) MALDI. Suas abordagens oferecem novas oportunidades para associar a identificação à localização, por meio de imagens de MS. Para atender ao objetivo principal, o lipidoma e os lipídios oxidados serão investigados usando a tecnologia TOF MS (LC-ESI-MSMS) de mobilidade iônica acoplada ao LC (tims) combinada com imagens MALDI para associar a localização do metabólito com recorrência do câncer ou terapias de resistência. Em resumo, este trabalho irá esclarecer os mecanismos que envolvem o remodelameto lipídico e os lipídios oxidados no glioblastoma e no câncer de pulmão e a influência do ácido úrico nesse processo. A utilização de tecnologias inovadoras de EM impulsionará a nossa compreensão do papel dos lipídios numa patologia tão complexa e poderá trazer novos conhecimentos sobre potenciais diagnósticos e tratamento do câncer. (AU)