Efeito do knockdown de Emerina na resposta celular a danos ao DNA induzidos por cisplatina em linhagens de glioblastoma com diferentes status de p53

• Processo: 23/10816-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
• Pesquisador responsável: Fábio Luis Forti
• Beneficiário: Donna Joe Farfan Hilares
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Cisplatino Citoesqueleto de actina Glioblastoma p53
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cisplatina | Citoesqueleto de actina | Complexo LINC | Emerina | glioblastoma | p53 | Citoesqueleto e Dano/Reparo de DNA

Resumo

Alterações no núcleo das células cancerígenas são frequentes e amplamente usadas no diagnóstico e prognóstico de pacientes com câncer, uma vez que têm sido relacionadas à agressividade tumoral, invasão e metástase. A Emerina é uma proteína da membrana nuclear que exerce um papel importante na integridade da arquitetura nuclear, além de ser importante para a expressão gênica, sinalização celular e organização e estabilidade da cromatina. Por sua interação direta com componentes do complexo LINC, que conecta citoesqueleto e nucleoesqueleto, a Emerina participa da comunicação entre esses dois compartimentos. Além disso, interage com a actina nuclear e pode estar envolvida na regulação de F-actina no citoplasma e núcleo. O complexo LINC e a actina nuclear tem revelado uma participação na manutenção da estabilidade e integridade genômica, ao passo que estudos recentes demonstraram participação da Emerina na migração, invasão e metástase de células tumorais. Em linhagens de câncer de mama invasivo, por exemplo, foi proposto um papel direto da Emerina na migração e metástase, de forma dependente de sua interação com laminas, actina nuclear e complexo LINC. Essas investigações são bastante escassas em glioblastomas humanos, especialmente sob condições de estresse genotóxico. Estas células apresentam uma natureza particularmente desafiadora dada sua alta agressividade, invasividade, progressão e resistência a terapias. Nosso grupo de pesquisa mostrou recentemente o envolvimento direto do citoesqueleto de actina em mecanismos de reparo de DNA em glioblastomas submetidos a diferentes tipos de estresse genotóxico que mimetizam terapias usadas na clínica médica. Diante do exposto, este projeto tem a intenção de avaliar o efeito do knockdown da Emerina em linhagens de GBM com diferentes status de p53 expostas ao tratamento com o agente genotóxico cisplatina. Esta investigação pode trazer importantes contribuições para o melhor entendimento de mecanismos moleculares responsáveis pela sensibilidade/resistência de glioblastomas às terapias e na busca de novas perspectivas e alvos terapêuticos, bem como ampliar a compreensão das funções da Emerina na modulação do citoesqueleto nuclear de actina.