Sistematização da abordagem e diagnóstico das diferenças do desenvolvimento sexual 46,XY: Investigação molecular e desenvolvimento de APP

• Processo: 23/10426-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2023
• Vigência (Término): 30 de novembro de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Berenice Bilharinho de Mendonça
• Beneficiário: Maria Jimena Chafloque Mesia
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/26780-9 - Investigação molecular e epigenética das Diferenças do Desenvolvimento Sexual (DDS): impacto da divulgação científica na relação entre ciência e sociedade, AP.TEM
• Assunto(s): Desenvolvimento sexual Metabolismo Exoma Hipospadia Disgenesia gonadal 46 XY
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dds | Disgenesia | exoma | Hipospádia | Xy | 46 | Genética do desenvolvimento sexual e metabolismo

Resumo

As diferenças do desenvolvimento sexual (DDS) são um grupo de condições congênitas onde há uma discordância entre o sexo cromossômico, gonadal e/ou anatômico. As DDS 46,XY são um subgrupo que se caracteriza por apresentar um amplo fenótipo, variando desde um micropênis até uma genitália externa atípica ou feminina, com ou sem derivados mullerianos, devido a uma síntese inadequada de testosterona e dihidrotestosterona, ou pela falta de ação destes androgênios por defeito no seu receptor. O diagnóstico das DDS 46,XY é desafiador, utilizando apenas ferramentas clínicas a causa muitas vezes não é identificada. Com o avanço da biologia molecular, a identificação de novos genes e variantes que são responsáveis pelo desenvolvimento de uma genitália atípica tem sido de grande ajuda não só para definir um diagnóstico etiológico, mas também para entender a fisiologia da determinação e diferenciação sexual. Utilizando painel de genes alvo ligados às DDS, o diagnóstico chega a 43%, e com o uso do exoma a acurácia no diagnóstico melhora identificado variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas em 50 a 78% dos casos. O presente estudo visa investigar a etiologia molecular dos pacientes com DDS 46,XY de etiologia indeterminada, identificar novas variantes patogênicas a partir de dados de exoma, analisar as variantes de significado incerto (VUS) identificadas em nossa casuística e em outras casuísticas de DDS 46,XY, e realizar a análise das variações do número de cópias gênicas (CNVs). Por outro lado, o diagnóstico das DDS exige suporte de centros terciários, os quais contam com equipe multidisciplinar, sendo este conhecimento pouco difundido entre os pediatras e clínicos do atendimento primário e secundário. A falta de informação e de experiência por estes profissionais cria uma barreira na abordagem diagnóstica e na comunicação de informações adequadas, levando a atrasos no diagnóstico, com implicações no manejo adequado e no prognóstico futuro destes pacientes. O desenvolvimento de um aplicativo (APP) sistematizando a metodologia de abordagem destes pacientes por estes profissionais seria importante para agilizar e otimizar o atendimento com base na experiência de centros terciários. No estudo serão convidados a participar 153 pacientes com diagnóstico de DDS 46,XY indeterminado para realizar o sequenciamento do exoma. Os dados obtidos serão analisados na plataforma Franklin genoox, e as variantes serão classificadas de acordo com os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics. As VUS serão analisadas e comparadas com outras VUS previamente publicadas em indivíduos com cariótipo 46,XY, e também será utilizado o Database of Genomic Variants (http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home) e LOVD3 database (https://databases.lovd.nl). O desenvolvimento do aplicativo será realizado em conformidade com as regulamentações locais de privacidade e segurança de dados. (AU)