Imunoterapia na Paracoccidioidomicose: avaliação de terapia combinada de anticorpos monoclonais anti-CTLA-4 com antifúngicos.

• Processo: 23/08856-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Flávio Vieira Loures
• Beneficiário: Bianca Vieira dos Santos
• Instituição Sede: Instituto de Ciência e Tecnologia (ICT). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São José dos Campos. São José dos Campos , SP, Brasil
• Assunto(s): Imunoterapia Micoses Paracoccidioides brasiliensis
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Anti-CTLA 4 | imunoterapia | micoses | Paracoccidiodomicose | Paracoccidioides brasiliensis | Imunoterapia

Resumo

Na paracoccidioidomicose (PCM), a micose sistêmica mais prevalente na América Latina, estudo prévios revelaram que a imunidade dos hospedeiros é fortemente regulada por diversos mecanismos supressores mediados por células dendríticas plasmocitoides, pela enzima 2,3 indoleamina dioxigenase (IDO1), células T reguladoras, assim como por moléculas coestimuladoras negativas como CTLA-4 e PD-1. A imunoterapia com anticorpos monoclonais tem se destacado como uma abordagem terapêutica eficaz no tratamento de alguns tipos de câncer e distúrbios imunológicos. Além do seu uso nessas áreas, os anticorpos monoclonais também têm mostrado potencial no combate às doenças infecciosas, ampliando a eficácia das drogas antimicrobianas existentes. No contexto das infecções fúngicas, a imunoterapia com anticorpos monoclonais tem sido explorada como uma estratégia promissora. Estudos têm demonstrado que inibidores de checkpoints imunológicos, como os direcionados ao receptor PD-1 ou CTLA-4, podem modificar o curso dessas doenças, promovendo uma resposta imune mais efetiva e reduzindo a gravidade da infecção. Em estudo prévio, pudemos demonstrar que o bloqueio de CTLA-4 e PD-1 com anticorpos específicos reduziu a carga fúngica de órgãos afetados, melhorou as lesões pulmonares e aumentou a sobrevida dos animais tratados através do fortalecimento de respostas imunológicas protetoras. Ademais, o tratamento com o anti-CTLA-4 foi mais eficaz no controle da doença em comparação com o anti-PD-1. Desta forma, este trabalho tem como objetivo estabelecer um processo imunoterapêutico na PCM envolvendo a inibição das moléculas CTLA-4 em associação ou não com três diferentes antifúngicos com o intuito de reverter a imunossupressão característica desta infecção crônica e promover a cura de hospedeiros. Para tanto, camundongos C57BL/6 serão inoculados com 1x106 leveduras do P. brasiliensis, após 6 semanas os animais serão tratados com anti-CTLA-4 em combinação ou não com anfotericina B, fluconozol ou itraconazol. Após duas semanas de tratamento os animais serão avaliados quanto ao curso da doença por UFC, histopatologia e curvas de morbidade. Adicionalmente, ELISA e citometria de fluxo serão realizados a fim de verificar a resposta imunológica decorrente da utilização desse novo processo imunoterápico. Em protocolo adicional, os animais serão também avaliados três semanas após o término dos tratamentos. Desta forma, pretendemos desenvolver um protocolo que visa interromper o curso da doença através do controle do crescimento fúngico associado à restauração da resposta imune que, em conjunto, poderá resultar em melhora significativa ou mesmo cura desta infecção crônica.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

KAMINSKI, VALERIA LIMA; BORGES, BRUNO MONTANARI; SANTOS, BIANCA VIEIRA; PREITE, NYCOLAS WILLIAN; CALICH, VERA LUCIA GARCIA; LOURES, FLAVIO VIEIRA. MDSCs use a complex molecular network to suppress T-cell immunity in a pulmonary model of fungal infection. FRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGY, v. 14, p. 20-pg., 2024-07-05. (19/24440-6, 23/08856-3, 18/14762-3, 19/09278-8, 21/09962-6)

PREITE, NYCOLAS WILLIAN; KAMINSKI, VALERIA DE LIMA; BORGES, BRUNO MONTANARI; DOS SANTOS, BIANCA VIEIRA; CALICH, VERA LUCIA GARCIA; LOURES, FLAVIO VIEIRA. Specific Depletion of Myeloid-Derived Suppressor Cells by the Chemotherapy Agent 5-Fluorouracil Enhances Protective Immune Response in Paracoccidioidomycosis. Journal of Infectious Diseases, v. 230, n. 5, p. 12-pg., 2024-07-11. (19/10097-8, 19/24440-6, 23/08856-3, 18/14762-3, 19/09278-8, 21/09962-6)