Estudos integrados de biologia estrutural, química medicinal e aprendizado de máquina aplicados na descoberta de compostos líderes para Malária

• Processo: 22/13160-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Rafael Victorio Carvalho Guido
• Beneficiário: Gabriela Silva de Oliveira
• Instituição Sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos, AP.CEPID
• Assunto(s): Química médica Biologia estrutural Planejamento de fármacos Aprendizado computacional Fármacos Inibidores Malária Plasmodium falciparum
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aprendizado de Máquina | Biologia Estrutural | fármacos | inibidores | malária | Plasmodium falciparum | quimica medicinal, planejamento de fármacos, biologia estrutural

Resumo

A malária é uma doença infecciosa causada por protozoários do gênero Plasmodium ssp.. Apesar do sucesso significativo do combate à doença nas duas últimas décadas, em 2020, quase metade da população mundial corria o risco de contrair a malária e houve uma estimativa de 241 milhões de casos e 627.000 óbitos devido à malária. Na busca de novos candidatos a fármacos antimaláricos, a modulação das vias de sinalização mediada por proteínas quinases tem sido explorada como estretégia para inibir o desenvolvimento do parasito e combater a infecção. Nesse sentido, selecionamos as proteínas quinases PfPI4K, PfPKG e PfCLK3, validadas como alvos moleculares para a descoberta de novos antimaláricos, para a elucidação estrutural e a descoberta de inibidores como candidatos a compostos líderes para a malária. Essas enzimas são importantes biomoléculas envolvidas em rotas metabólicas e de sinalização essenciais para a sobrevivência e desenvolvimento do parasita. Além disso, a PfPI4K, PfPKG e PfCLK3 apresentam características estruturais com diferenças significativas quando comparadas às enzimas homólogas humanas que indicam oportunidades para a descoberta de inibidores seletivos para a enzima do parasita.A estratégia empregada para a descoberta de novos inibidores como candidatos a compostos líderes incluirá estudos integrados de Biologia Estrutural, Bioquímica, Biologia Celular, Estudos de Relação Estrutura Atividade (SAR), Aprendizado de Máquina (ML) e Planejamento de Fármacos Baseado em Estrutura (SBDD). As moléculas candidatas a inibidores serão provenientes de triagens virtuais da ZINC database e de triagens experimentais da coleção de compostos do Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos (CIBFar-CEPID-FAPESP). Os compostos que apresentarem inibição significativa da enzimas (IC50 < 50 ¼M) e do crescimento do parasita (IC50Pf < 50 ¼M) e apresentarem índices de seletividade promissores (SI > 10) serão selecionados para estudos de SAR para a otimização de propriedades biológicas visando-se a descoberta de novos candidatos a compostos líderes para a malária.Nossos laboratórios no CIBFar-CEPID possuem instalações e equipamentos adequados para realizar todas as etapas experimentais e computacionais propostas neste projeto. Além disso, nosso grupo de pesquisa é um centro de excelência da organização sem fins lucrativos Medicines for Malaria Venture (MMV) para a avaliação de compostos candidatos a fármacos antimaláricos. (AU)