Direcionamento da atividade YAP/TAZ-tead em melanoma resistente a drogas no envelhecimento

• Processo: 23/08844-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 26 de fevereiro de 2024
• Data de Término da vigência: 25 de fevereiro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica
• Pesquisador responsável: Silvya Stuchi Maria-Engler
• Beneficiário: Renaira Oliveira da Silva
• Supervisor: Andrew Aplin
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Thomas Jefferson University (TJU), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 20/14919-0 - Envelhecimento e resposta à quimioterápicos durante a vigência do tratamento com peptídeos de colágeno: Reconstrução de pele humana envelhecida in vitro para estudo da invasão do melanoma resistente ao tratamento com inibidor de B-RAF, BP.DR
• Assunto(s): Melanoma Cultura de células Idosos Envelhecimento Glicação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: aged | Drug-Tolerant | melanoma | Taz-Tead Activity | Yap | Cultura De Célula

Resumo

O melanoma é o tipo de câncer de pele mais letal porque é mais metastático e tem uma alta taxa de resistência às terapias convencionais, o que resulta em pior prognóstico, especialmente em idosos. Cerca de 50% dos casos de melanoma envolvem uma mutação no BRAFgene, no qual a valina é substituída pelo ácido glutâmico no códon 600. No melanoma há uma redução na sinalização da via Hippo e isso está associado ao aumento do tumor formação e metástase. As proteínas da via de sinalização Hippo YAP/TAZ são importantes condutores do melanoma. Além do processo tumoral, a atividade YAP/TAZ diminui com envelhecimento. A família TEAD de fatores de transcrição foi identificada como parceiros-chave deYAP/TAZ na condução da progressão e sobrevida do câncer. Assim, é possível que o inibição da interação YAP/TAZ-TEAD é uma estratégia terapêutica viável contra melanoma. Para avaliar isso, a pele humana envelhecida pela glicação associada ao melanoma será ser reconstruída, que já obteve resultados preliminares que mostraram que o envelhecimento associados ao melanoma resistente apresentaram mais invasão tumoral e inflamação. Portanto, pretendemos explorar se os novos inibidores TEAD VT103 e VT107 podem melhorar a eficácia da terapia BRAFI/MEKi direcionada combinada para BRAFV600melanoma in vitro e in vivo em um microambiente tumoral envelhecido, reconstruindo pele humana. Com isso, serão observadas a migração in vitro e a invasão tumoral, avaliadas por Câmara de Matrigel Boyden, esferóide 3D e reconstruções de pele; reconstruções de pele será usado para observar os efeitos do tratamento com inibidor de TEAD, os efeitos de jovens versus fibroblastos velhos serão comparados e compararemos glicados (envelhecidos) versus colágeno normal e verificaremos os efeitos do tratamento com inibidor de TEAD em animais com melanoma resistente. Assim, este conjunto de dados pode mostrar se a inibição de TEADi irá melhorar a eficácia de BRAFi/MEKi em melanoma com mutação BRAF e se pode indicam novas opções para o desenvolvimento terapêutico do melanoma. (AU)