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Efeitos da ectonucleotidase CD39 e dos receptores purinérgicos na Malária Pulmonar experimental

Processo: 23/10839-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2023
Vigência (Término): 30 de novembro de 2026
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Maria Regina D'Império Lima
Beneficiário:Luciana dos Santos Barros Manhães
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/20432-8 - Intervenção em vias de sinalização associadas ao reconhecimento de dano celular visando reduzir a patologia das formas graves de malária e tuberculose, AP.TEM
Assunto(s):Malária   Plasmodium berghei   Síndrome do desconforto respiratório agudo   Receptores purinérgicos   Ectonucleotidases
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Ectonucleotidase CD39 | imunologia pulmonar | malária | Plasmodium berghei | receptores purinérgicos | síndrome respiratória | Imunologia

Resumo

A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) associada à malária decorre devido a uma resposta inflamatória intensa nos pulmões. Granzimas e perforinas liberadas pelas células T CD8+ específicas ao parasito rompem a barreira alvéolo-capilar que resulta em extravasamento de fluidos para o espaço intersticial do pulmão e, consequentemente, hipóxia. Nesse contexto, há liberação de moléculas de adenosina-trifosfato para o meio extracelular (eATP), que pode contribuir para o processo inflamatório agudo através da sinalização de receptores purinérgicos P2. O eATP é fosfo-hidrolisado pela ectonucleotidase CD39, expressa em células do pulmão, tais como células imunes e endoteliais, gerando adenosina (ADO), que regula negativamente a resposta imunológica atuando em receptores purinérgicos P1. Dessa forma, postulamos que a CD39 possa ter um efeito modulador na doença pulmonar decorrente da malária, e que os receptores P2RX7, P2RY6 e P2Y12 podem influenciar no curso da patologia. Assim, camundongos C57BL/6 selvagens e deficientes em CD39 e P2X7 (Entpd1-/- e P2RX7-/-) infectados com Plasmodium berghei (cepa NK65) serão monitorados em relação a parâmetros clínicos e respiratórios, assim como análises histológica e da composição leucocitária pulmonar. Caso existam diferenças entre os animais, o papel de CD39 e P2X7 nos linfócitos T CD8+ será investigado em camundongos CD8-/- transferidos com células que expressam ou não estas moléculas. Além disso, utilizaremos inibidores dos receptores P2X7, P2RY6 e P2RY12 para tratamento dos camundongos infectados. Enfatizamos que a patogênese da malária pulmonar e seus mecanismos imunológicos precisam ser compreendidos em detalhes a fim de contribuir para o desenvolvimento de terapias alvo-específicas. (AU)

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