Identificação de substratos de Caspase-7 que operam na via do inflammasoma para o controle da infecção por Legionella pneumophila

• Processo: 23/09371-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Dario Simões Zamboni
• Beneficiário: Amanda de Matos Becerra
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/11342-6 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares, AP.TEM
• Assunto(s): Legionella Peptídeo hidrolases Interações hospedeiro-patógeno
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Caspase-7 | Inflammasoma | Legionella | protease | Interação Patógeno-Hospedeiro

Resumo

O inflamassoma de NLRC4 é uma plataforma multiproteica envolvida na ativação de caspasesinflamatórias a partir do reconhecimento de diferentes moléculas microbianas no citosol. Após oreconhecimento de flagelina bacteriana, NAIP5/NLRC4 levam à ativação de caspase-1 (CASP1)e caspase-7 (CASP7), promovendo resistência do hospedeiro à infecção através de uma mortecelular programada conhecida como piroptose. Sabe-se que a Legionella pneumophila ativa oinflamassoma de NAIP5/NLRC4, sendo, desta forma, um modelo experimental bem estabelecidopara o estudo dessa via. Trabalhos publicados pelo nosso laboratório mostraram que na ausênciade CASP1, a caspase-8 (CASP8) também pode promover a ativação de CASP7 desencadeandouma morte celular piroptótica, a qual é importante para controle bacteriano. Além disso foiobservado que camundongos deficientes para Gsdmd/Casp7 apresentam uma altasusceptibilidade assim como os Nlrc4-/-, indicando que essas moléculas podem atuar de formaredundante, porém independente no controle da replicação de L. pneumophila. Essas evidênciasrevelam que o sistema de reconhecimento de bactérias intracelulares é altamente especializado,apresentando diversas vias para o controle da infecção baseado em padrões conservados.Trabalhos tem demonstrado que esse controle da replicação ocorre principalmente pelomecanismo de piroptose, com a formação de poros na membrana plasmática e morte celular,eliminando o nicho replicativo intracelular. Entretanto, o mecanismo pelo qual a CASP7 induz aformação desses poros com posterior morte celular e controle da replicação, de maneiraindependente de GSDMD, ainda não está claro. Dessa forma, o objetivo desse projeto éidentificar novas moléculas que são ativadas por CASP7 durante a infecção por L. pneumophilae avaliar seus mecanismos de ação. Esse estudo deve revelar novos mecanismos responsáveispelo controle da infecção não somente por L. pneumophila, mas de diversos patógenosintracelulares controlados pelos inflamassomas.