Investigação do potencial efeito protetor do ácido docosahexaenoico contendo hidrogênios bis-alílicos deuterados como supressor de ferroptose na esclerose lateral amiotrófica

• Processo: 23/12767-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Sayuri Miyamoto
• Beneficiário: Tiago Eugênio Oliveira da Silva
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07937-8 - Redoxoma, AP.CEPID
• Assunto(s): Antioxidantes Doenças neurodegenerativas Ferroptose Peroxidação de lipídeos Radicais livres
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antioxidantes | Doenças Neurodegenerativas | Ferroptose | Peroxidação Lipídica | radicais livres | Metabolismo e Bioenergética

Resumo

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela morte de neurônios motores no cérebro e na medula espinhal, levando à atrofia muscular, paralisia e morte. É importante ressaltar que alterações no metabolismo lipídico devido à inflamação crônica e ao estresse oxidativo estão fortemente ligadas à ELA. O sistema nervoso central (SNC) é enriquecido em ácidos graxos poliinsaturados (PUFAs), especialmente os ácidos araquidônico (ARA) e docosahexaenóico (DHA), que são altamente propensos a sofrer peroxidação devido à presença de vários hidrogênios bis-alílicos. Cada vez mais atenção tem sido dada ao papel dos lipídios oxidados ou oxilipinas na ELA e outras doenças neurodegenerativas. Neste projeto, experimentos utilizando modelos de camundongos e linhagens celulares para ELA serão combinados com técnicas de espectrometria de massa para acessar o metabolismo de PUFA e testar os efeitos protetores da suplementação de PUFAs reforçados com deutério bis-alílico (ou D-PUFAs). Empregado com sucesso em uma série de modelos celulares e animais, a substituição de H bis-alílico por D demonstrou reduzir a sensibilidade à peroxidação lipídica. Experimentos in vitro serão realizados visando testar se D-PUFA protegem a célula contra a morte induzida por inibição da GPX4 e de gotículas lipídicas. Projetada exclusivamente para este projeto, a síntese de lisofosfatidilcolina esterificada em D-PUFAs será usada para aumentar a entrega desses antioxidantes através da barreira hematoencefálica de camundongos com ELA. Nossa hipótese geral é que a compreensão mais detalhada do metabolismo e oxidação de PUFA, acoplada a estratégias de delivery eficiente de PUFAs no SNC aumentará a probabilidade de proteção dos D-PUFAs contra a peroxidação lipídica na ELA.