Efeito da heparina no processo inibitório de compostos da classe dos 2-aminotiazol na atividade das catepsinas b e l

• Processo: 23/16632-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2024
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia
• Pesquisador responsável: Wagner Alves de Souza Júdice
• Beneficiário: Maria Luiza Gonçalves Gallego Rosa
• Instituição Sede: Pró-Reitoria Acadêmica. Universidade de Mogi das Cruzes (UMC). Campus da Sede Mogi das Cruzes. Mogi das Cruzes , SP, Brasil
• Assunto(s): Glicosaminoglicanos Heparina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cisteíno Catepsinas | compsotos 2-aminotiazol | glicosaminoglicanos | heparina | Modulação De Atividade Enzimática | Enzimologia

Resumo

Catepsinas B e L, cisteíno proteases lisossomais, são importantes alvos no desenvolvimento de uma variedade de agentes terapêuticos devido ao envolvimento dessas proteases em várias condições de doenças. Elas estão associadas à progressão do câncer devida à capacidade de degradação da matriz extracelular facilitando invasão, angiogênese e metástase, além de favorecer replicação viral em células humanas. Estudos sugerem que os GAGs desempenham um papel fundamental na sinalização celular, que serve para modular uma grande quantidade de processos bioquímicos. Interação proteínas e GAGs podem favorecer proteção contra degradação proteolítica, modulação da atividade biológica e nesse sentido estudos tem mostrado a ativação de cisteíno proteases modulada pelos GAGs. Além disso, aceleram a ativação auto catalítica das catepsinas L e B e afetarem a atividade e a estabilidade das cisteíno catepsinas maduras. O aumento da atividade das catepsinas B e L tem sido observado em casos de câncer de mama, próstata e em estágios iniciais de carcinoma gástrico, sendo consideradas como marcadores para estas doenças e sugeridas como prognóstico para recidivas desses tipos de tumores. Portanto, inibidores dessas peptidases devem ser considerados em fases avançadas do câncer. Nesse sentido, torna-se importante avaliar o comportamento de inibidores em um ambiente contendo GAG para identificar possíveis interferências desses sobre o processo inibitório uma vez que GAGs são capazes de modular a atividade das cisteíno catepsinas. Complementarmente a isso a literatura reporta que GAGs podem sofre mudança conformacional induzidas por compostos de coordenação como platina, e consequentemente modulação da função biológica do GAG. Um complexo de platina foi capaz de inibir a atividade de GAGs pela formação de interações não covalentes e dessa forma impedindo a formação do complexo Fator de crescimento e o GAG heparan sulfato (HS) e consequentemente redução de metastase por perda de função do HS. Assim, nosso objetivo será avaliar os efeitos da heparina como GAG modelo na atividade inibitória de compostos da classe dos 2-aminotiazol sobre as cisteíno proteases catepsinas B e L por meio de ensaios cinéticos via triagem de inibição e posteriormente selecionar os melhores compostos para determinação do potencial inibitório na ausência e presença de heparina.