Ação da Proteína quinase dependente de RNA nos mecanismos de hiperalgesia causada por opioides em modelo experimental de dor crônica.

• Processo: 23/15478-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2024
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Guilherme de Araújo Lucas
• Beneficiário: Lucas Fogagnoli de Carvalho
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Hiperalgesia Opioide Neurofisiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dor inflamatória | Hiperalgesia | Opióide | Proteína quinase dependente de RNA | Neurofisiologia

Resumo

O uso de analgésicos que atuam sobre o sistema opioidérgico representa o principal sistema de analgesia para dores severas como a dor do câncer, de queimaduras graves, pós-cirúrgicas ou causada pela obstrução da uretra como consequência da formação de cálculo renal. Oferecer alívio ou tratamento adequado para esses indivíduos com enorme sofrimento exige o acesso à diferentes alternativas, sendo os opioides, a única opção efetiva em muitas condições. Entretanto, o uso de opioides como a morfina, frequentemente, resulta em tolerância ao seu efeito analgésico, dependência química, depressão respiratória e, paradoxalmente, em hiperalgesia, limitando o seu uso em diversos contextos associados à dor severa. Neste projeto, iremos investigar alguns dos possíveis mecanismos intracelulares relacionados ao aumento da sensibilidade dolorosa após o uso de opioides.Dados preliminares indicam que a proteína quinase dependente de RNA (PKR) desempenha um papel importante no sistema nociceptivo, facilitando a transmissão da informação dolorosa térmica durante estímulo inflamatório periférico, provavelmente por meio de interação com o receptor TRPV1. Por outro lado, observamos também que PKR modula o efeito analgésico de opioide como a morfina em condições de dor patológica. Entretanto, doses baixas de morfina causam hiperalgesia na ausência de lesão periférica e analgesia na presença de lesão inflamatória periférica sugerindo que o receptor opioide recruta diferentes vias de sinalização intracelular dependendo da dose e conformação do receptor. Portanto, investigaremos o efeito de baixa dose de morfina sobre a fosforilação de PKR e do seu ativador endógeno PACT/RAX, bem como a ativação das vias de sinalização de MAPKs (ERK1,2, p38 e JNK) em neurônios do gânglio da raiz dorsal de camundongos intactos ou submetidos à lesão inflamatória periférica. Iremos também investigar o efeito da inibição farmacológica de PKR sobre a fosforilação dessas vias de sinalização intracelular.Assim, o projeto combinará métodos de biologia celular e molecular com paradigmas farmacológicos e comportamentais a fim de investigar a ação de PKR sobre diferentes vias de sinalização a partir da ativação dos receptores opioide µ e que estão associadas aos efeitos analgésico e hiperalgésico da morfina. Os resultados deste trabalho devem evidenciar novos mecanismos neurobiológicos que contribuam para o entendimento dos mecanismos de ação de opioides no sistema nociceptivo e que possibilitem o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes.