Imunoterapia na Paracoccidioidomicose: avaliação de terapia combinada com antifúngicos e depleção de MDSCs por 5-fluorouracil.

• Processo: 23/14310-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2024
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Flávio Vieira Loures
• Beneficiário: Filipe Nogueira Franco
• Instituição Sede: Instituto de Ciência e Tecnologia (ICT). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São José dos Campos. São José dos Campos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/14762-3 - Imunossupressão na paracoccidioidomicose: função reguladora das células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSC) na imunidade do hospedeiro, na patologia tecidual e adaptação genética das células fúngicas, AP.JP2
• Assunto(s): Imunoterapia Células supressoras mieloides Micoses Paracoccidioidomicose Fluoruracila
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: brasiliensis | imunoterapia | MDSCs | micoses | P | paracoccidioidomicose | 5-fluorouracil | Micoses

Resumo

A Paracoccidioidomicose (PCM) é uma infecção fúngica sistêmica causada pelo fungoParacoccidiodes brasiliensis. É uma doença endêmica nas Américas, com maior incidência noBrasil. Os pulmões são afetados em quase todos os pacientes adultos, além dos tecidos da mucosaoral, faríngea e laríngea. O tratamento atual baseia-se no uso dos antifúngicos itraconazol,anfotericina B e fluoconazol. Contudo, o tratamento a longo prazo causa abandono do tratamentoe/ou sequelas, devido à toxicidade medicamentosa, processos inflamatórios crônicos e fibrose, o quepode afetar profundamente a função dos órgãos. Estudo prévios revelaram que a imunidade doshospedeiros é fortemente regulada por diversos mecanismos supressores mediados por célulasdendríticas plasmocitoides tolerogênicas, pela enzima 2,3 indoleamina dioxigenase (IDO1) e célulasT reguladoras. A atividade da IDO1 também foi demonstrada ao orquestrar efeitosimunossupressores locais e sistêmicos através do recrutamento e ativação de células supressorasderivadas da linhagem mieloide (MDSCs), uma população heterogênea de células mieloides comuma forte capacidade de suprimir respostas de células T. Essas células regulam as respostas imunes eo reparo tecidual em indivíduos saudáveis e se expandem durante uma infecção microbiana. Nessecontexto surge o 5-Fluorouracil (5-FU), um medicamento quimioterápico que apresenta capacidadede estimular algumas respostas imunológicas do organismo. Estudos com câncer mostram que ocomposto elimina seletivamente a circulação das MDSCs por apoptose sem prejudicar os linfócitosB, T ou as células NK. Na PCM, a administração do 5-FU em camundongos infectados pelo fungoresultou em uma doença controlada, com reduzida carga fúngica em órgãos-alvo e maior tempo desobrevida dos animais. Importantemente, a melhora da doença esteve associada com aumento derepostas imunológicas protetoras, tais como Th1 e Th17. Portanto, esse projeto tem como objetivoavaliar a terapia combinada do 5-FU com os antifúngicos já utilizados no tratamento da PMC, a fimde avaliar seu efeito na modulação do sistema imunológico do hospedeiro e a eficácia na eliminaçãodo fungo. Para tanto, camundongos C57BL/6 serão inoculados com 1x10 6 leveduras de P.brasiliensis. Após 6 semanas, os animais serão tratados com 5-FU em combinação ou não comanfotericina B, fluconozol ou itraconazol. Após 2 semanas de tratamento os animais serão avaliadosquanto ao curso da doença por UFC, histopatologia e curvas de morbidade. Adicionalmente, ELISAe citometria de fluxo serão realizados a fim de verificar a resposta imunológica decorrente dautilização deste novo procedimento terapêutico. Em protocolo adicional, os animais também serãoavaliados 3 semanas após o término dos tratamentos. Desta forma, pretendemos desenvolver umprotocolo que visa interromper o curso da doença através do controle do crescimento fúngicoassociado à restauração da resposta imune que, em conjunto, poderá resultar em melhorasignificativa ou mesmo cura desta infecção crônica.