Caracterização do perfil citotóxico de linfócitos T CD4+ na esclerose múltipla

• Processo: 23/14736-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 14 de abril de 2024
• Data de Término da vigência: 13 de abril de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Alessandro dos Santos Farias
• Beneficiário: Natália Munhoz Alves
• Supervisor: Jean Pierre Schatzmann Peron
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Massachusetts Medical School (UMMS), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 20/15500-2 - Avaliação da atividade citotóxica de células T CD4+ sobre oligodendrócitos na Esclerosa Múltipla, BP.DD
• Assunto(s): Esclerose múltipla Autoimunidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Esclerose Múltipla | Linfócitos T CD4 citotóxicos | Autoimunidade

Resumo

A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória crônica do sistema nervoso central (SNC) cuja patogênese envolve células T autorreativas que atravessam a barreira hematoencefálica, levando à neuroinflamação e desmielinização. Enquanto os linfócitos T CD4+ desempenham um papel crítico na secreção de citocinas inflamatórias durante a EM, os linfócitos T CD8+ têm um efeito citolítico direto nos oligodendrócitos. As células T CD4+ citotóxicas (CD4 CTLs), reconhecidas pelo seu potencial citotóxico na imunidade tumoral e em infecções virais, também estão associadas à gravidade da EM, potencialmente visando oligodendrócitos (OLs) e induzindo lesão tecidual. Por outro lado, níveis elevados de granzima B (GzmB), uma serina protease relacionada à citotoxicidade, foram encontrados no líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes com EM remitente recorrente (EMRR), e a expressão de GzmB foi observada em células T CD4+ encefalitogênicas no modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE). Também demonstramos que células T CD4+ de camundongos com EAE induzem apoptose em tecido cerebral saudável e a atividade citotóxica é proeminente no sangue periférico de pacientes no estágio inicial de EMRR. No entanto, a caracterização exata e a atividade citotóxica global dos CD4 CTLs durante a EM permanecem indefinidas. Deste modo, pretendemos caracterizar minuciosamente a população de CD4 CTLs em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de pacientes com EMRR através de uma combinação de citometria de fluxo e técnicas de RNA-seq, para determinar o perfil transcricional e marcadores de superfície. Investigaremos também os fatores solúveis determinantes para esse perfil citotóxico, bem como a produção de citocinas e a lise de células alvo. Pretendemos, ainda, nos aprofundar na biologia desta população de células T utilizando o modelo experimental (EAE), avaliando a atividade citotóxica de CD4 CTLs em oligodendrócitos.