Investigação química, mineração genômica e efeitos em modelos de membrana de Langmuir de metabólitos citotóxicos produzidos por Penicillium limosum CMLD 19

• Processo: 23/13938-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2028
• Área de conhecimento: Interdisciplinar
• Pesquisador responsável: Lívia Soman de Medeiros
• Beneficiário: Milena Costa Bassicheto
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
• Assunto(s): Monocamadas de Langmuir Leucemia Metabolômica Mineração de genoma Penicillium Química de produtos naturais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Filmes de Langmuir | Leucemia | Metabólito citotóxicos | Metabolomica | mineração genômica | Penicillium | Química de produtos naturais

Resumo

A investigação de metabólitos produzidos por microrganismos do gênero Penicillium, principalmente relacionados a espécies ainda pouco exploradas, representa uma importante via de acesso à descoberta de moléculas com potencial anticâncer. A espécie Penicillium limosum é uma espécie ainda pouco estudada do ponto de vista metabolômico, genômico e quanto ao potencial biológico de seus metabólitos. Estudos preliminares realizados com a linhagem endofítica P. limosum CMLD 19 indicaram significativa atividade citotóxica de seus extratos metabólicos frente a linhagens de células de leucemias humanas. A mineração de clusters de genes biossintéticos (CGBs) presentes no genoma deste microrganismo, revelou similaridade de 55 % a um CGB que codifica a produção de enzimas responsáveis pela biossíntese de análogos estruturais da brefeldina A. Este macrolídeo policetídico é um produto natural que impacta no crescimento de células de mamíferos e tem sido amplamente investigado para o desenvolvimento de quimioterápicos contra neoplasias, como por exemplo as leucemias. Após análises metabolômicas baseadas em dados de espectrometria de massas, de fato, foi possível detectar a brefeldina A e congêneros co-produzidos em extratos orgânicos de CMLD 19. Portanto, a ideia deste projeto abrange o conhecimento mais amplo da diversidade química deste microrganismo, visando o encontro de alvos moleculares com potencial anti-leucêmico, como é o caso de congêneros ainda desconhecidos da brefeldina A. Para tanto, a principal estratégia deste trabalho para a busca mais célere e eficaz destes alvos, envolve a integração de análises metabolômicas modernas, combinadas à mineração genômica do microrganismo, bem como ensaios de citotoxicidade de seus metabólitos contra linhagens celulares de leucemias. A triagem de moléculas bioativas e o entendimento do mecanismo de ação destes alvos moleculares também serão investigados através de modelos de membranas mimetizadas por filmes de Langmuir. A combinação destas diferentes abordagens implementadas na prospecção do metabolismo de P.limosum poderá desvendar novos produtos naturais bioativos que possam contribuir no combate às leucemias.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE OLIVEIRA, CLAUDIA MARIA DA SILVA COSTA; BASSICHETO, MILENA COSTA; BARBOSA, RENAN SANTINI; NEVES, KIANDRO DE OLIVEIRA GOMES; MONTEIRO, CAROLINE DOS SANTOS; UEMI, MIRIAM; PASCON, RENATA CASTIGLIONI; DA SILVA, GILVAN FERREIRA; KOOLEN, HECTOR HENRIQUE FERREIRA; DE MEDEIROS, LIVIA SOMAN. Integrated workflows using metabolomics, genome mining, and biological evaluation reveal oxepine-sulfur-containing anti-cryptococcal diketopiperazine produced by the endophyte Penicillium setosum. Fitoterapia, v. 180, p. 10-pg., 2025-01-01. (20/08270-0, 20/01000-8, 23/13938-9)