Efeito do consumo crônico de etanol na progressão da esclerose lateral amiotrófica

• Processo: 24/01049-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Julio Cesar Batista Ferreira
• Beneficiário: Luana Pilone da Silva
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Etanol Inflamação Mitocôndrias Degeneração neural Terapia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: detoxicação | detoxificação | etanol | ethanol | inflamação | inflammation | metabolismo redox | mitochondria | mitocôndria | neurodegeneração | neurodegeneration | redox metabolism | terapia | therapy | Metabolismo e Bioenergética

Resumo

Atualmente sabe-se que a fisiopatologia da esclerose lateral amiotrófica (ELA) está associada à disfunção mitocondrial, excessiva peroxidação lipídica e consequente acúmulo de aldeídos citotóxicos. Dentre esses aldeídos, pode-se destacar o acetaldeído, um aldeído eletrofílico produzido na mitocôndria capaz de atacar aminoácidos nucleofílicos e formar adutos com proteínas, inativando-as, gerando agregados proteicos e culminando em disfunção celular. Uma das enzimas responsáveis pela eliminação dessa classe de aldeídos é a aldeído desidrogenase 2 (ALDH2), localizada na matriz mitocondrial. Paralelamente, o consumo de etanol e seu consequente metabolismo resulta na produção e acúmulo de acetaldeído em nosso corpo. Após sua ingestão, enzimas álcool desidrogenases (ADH) transformam o etanol em acetaldeído e, subsequentemente, a ALDH2 elimina esses aldeídos, oxidando-os em acetato. O acúmulo de acetaldeído devido ao consumo crônico de etanol causa disfunção mitocondrial neuronal e está associado ao aparecimento de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer. Contudo, seu papel na fisiopatologia da ELA e na degeneração de neurônios motores ainda não foi relatado. Dessa forma, o objetivo dessa proposta de pesquisa é melhor compreender a possível influência da ingestão crônica do etanol no aparecimento e desenvolvimento da ELA.Para isso, camundongos selvagens e transgênicos portadores da mutação SOD1*G93A (causadora da ELA) receberão diariamente etanol (2g/kg/dia) ou água por gavagem ao longo de 100 dias, iniciando na fase assintomática da doença (40 dias de vida) e finalizando na fase sintomática avançada da ELA (140 dias de vida). Avaliaremos uma série de parâmetros funcionais e bioquímicos em diferentes tecidos (incluindo córtex motor, medula espinhal, músculo esquelético e plasma) dos animais. Para avaliar os parâmetros funcionais locomotores, realizaremos os testes de campo aberto, rotarod, deambulação, labirinto em Y, wire hang e grip strength nos animais. Dentre os parâmetros bioquímicos, analisaremos a expressão proteica e atividade catalítica da enzima ALDH2, formação de adutos 4-HNE-proteina e o metabolismo bioenergético mitocondrial (incluindo consumo de O2 e liberação de H2O2) no córtex motor, medula espinhal e musculatura esquelética (músculos plantar e sóleo). Esse estudo se torna de grande valia uma vez que a compreensão mais detalhada do papel do consumo crônico do etanol no desenvolvimento da ELA poderá contribuir para uma elucidação dos mecanismos neurodegenerativos desencadeados por tal consumo.