Inibição do receptor de checkpoint imunológico PD-1 em terapia adjunta a antifúngicos na paracoccidioidomicose pulmonar murina

• Processo: 23/17308-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Flávio Vieira Loures
• Beneficiário: Nycolas Willian Preite
• Instituição Sede: Instituto de Ciência e Tecnologia (ICT). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São José dos Campos. São José dos Campos , SP, Brasil
• Assunto(s): Imunorregulação Paracoccidioides brasiliensis Células Th17
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anti-PD-1 | Chepoints | imunorregulação | Paracoccidioides brasiliensis | Tcd8 | Th17 | Imunologia das Micoses

Resumo

Na paracoccidioidomicose (PCM), a micose sistêmica mais prevalente na América Latina, estudo prévios revelaram que a imunidade dos hospedeiros é fortemente regulada por diversos mecanismos supressores mediados por células dendríticas plasmocitoides, pela enzima 2,3 indoleamina dioxigenase (IDO-1), células T reguladoras (Treg), assim como moléculas coestimuladoras negativas como CTLA-4 e PD-1. A imunoterapia com anticorpos monoclonais tem se destacado como uma abordagem terapêutica eficaz no tratamento de alguns tipos de câncer e distúrbios imunológicos. Além do seu uso nessas áreas, os anticorpos monoclonais também têm mostrado potencial no combate às doenças infecciosas, ampliando a eficácia das drogas antimicrobianas existentes. No contexto das infecções fúngicas, a imunoterapia com anticorpos monoclonais tem sido explorada como uma estratégia promissora. Estudos têm demonstrado que inibidores de checkpoints imunológicos, como os direcionados ao receptor PD-1 ou CTLA-4, podem modificar o curso dessas doenças, promovendo uma resposta imune mais efetiva e reduzindo a gravidade da infecção. Em estudo prévio, pudemos demonstrar que o bloqueio de CTLA-4 e PD-1 com anticorpos específicos reduziu a carga fúngica de órgãos afetados, melhorou as lesões pulmonares e aumentou a sobrevida dos animais tratados através do fortalecimento de respostas imunológicas protetoras. Curiosamente, o tratamento com anti-PD-1 acarretou no melhor controle da resposta imune quando comparado ao tratamento com anti-CTLA-4, uma vez que houve menor influxo celular para os pulmões. Desta forma, este trabalho tem como objetivo estabelecer um processo imunoterapêutico na PCM envolvendo a inibição das moléculas PD-1 em associação ou não com três diferentes antifúngicos com o intuito de reverter a imunossupressão característica desta infecção crônica e promover a cura de hospedeiros. Para tanto, camundongos C57BL/6 serão inoculados com 1x106 leveduras do P. brasiliensis, após 6 semanas os animais serão tratados com anti-PD-1 em combinação ou não com anfotericina B, fluconozol ou itraconazol. Após duas semanas de tratamento, os animais serão avaliados quanto ao curso da doença por UFC, histopatologia e curvas de morbidade. Adicionalmente, ELISA e citometria de fluxo serão realizados a fim de verificar a resposta imunológica decorrente da utilização desse novo processo imunoterápico. Em protocolo adicional, os animais serão também avaliados três semanas após o término dos tratamentos. Desta forma, pretendemos desenvolver um protocolo que visa interromper o curso da doença através do controle do crescimento fúngico associado à restauração da resposta imune que, em conjunto, poderá resultar em melhora significativa ou mesmo cura desta infecção crônica.