Investigação dos efeitos do inibidor multiquinase AD80 em modelos de leucemia mielóide aguda com a mutação FLT3-ITD

• Processo: 24/02695-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: João Agostinho Machado Neto
• Beneficiário: Lívia Bassani Lins de Miranda
• Supervisor: Jan Jacob Schuringa
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Groningen, Holanda
• Vinculado à bolsa: 22/03316-8 - Investigação dos efeitos do inibidor multiquinase AD80 em neoplasias hematológicas com ativação constitutiva de vias tirosina-quinase, BP.DD
• Assunto(s): Biologia celular e molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Acute Myeloid Leukemia | Ad80 | Flt3-Itd | tyrosine kinase inhibitor | Biologia celular e molecular

Resumo

A leucemia mielóide aguda (LMA) é um dos tipos mais comuns de leucemia, caracterizada pelo acúmulo de blastos imaturos na medula óssea ou no sangue periférico. Cerca de um terço dos pacientes diagnosticados com LMA possuem a mutação na proteína FLT3 que é um receptor de membrana tirosina quinase, sendo que 25% dos indivíduos apresentam a mutação FLT3-ITD, em que ocorre a duplicação da porção interna da proteína, e 7% apresentam a mutação FLT3-TKD em que há uma alteração na porção com função quinase do receptor. A presença de FLT3-ITD está relacionada a um pior prognóstico da doença e aumento dos casos de recidiva, evidenciando a relevância do fenótipo para o melhor entendimento dos mecanismos da doença e para definir a terapia mais adequada. Além disso, a testagem contínua para verificação da mutação no decorrer da doença é recomendada. Devido a especificidade de inibidores de quinase, diversas moléculas vêm sendo desenvolvidas, com algumas já aprovadas para uso clínico pela FDA. Esses compostos são divididos em primeira e segunda gerações, e tipos I e II. Alguns exemplos de drogas aprovadas são midostaurin, classificado como tipo I da primeira geração, e quizartinib, tipo II da segunda geração, aprovado em 2023. Apesar de haverem estudos para o desenvolvimento de novas drogas, os pacientes ainda dependem de número limitado de opções de quimioterapia. AD80 é um inibidor multiquinase inicialmente descrito como inibidor de RET, BRAF, S6K e SRC, e estudos mais recentes indicam que também tem atividade contra ERK e AKT. A molécula sintética foi testada em diferentes modelos, incluindo tumores sólidos e neoplasias hematológicas, demonstrando potente potencial antineoplásico em modelos celulares e murinos. Estudos utilizando AD80 em linhagens de LMA sem mutações em FLT3 já foram publicados, e nossos resultados preliminares indicam que a presença do fenótipo aumenta significativamente a sensibilidade das células aos tratamentos, indicando a importância da mutação. O objetivo do projeto é aprofundar os estudos dos efeitos de AD80 em modelos de LMA FLT3-ITD positivos utilizando linhagens celulares e células de pacientes, realizando modelos exploratórios e análises in vivo.