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Caracterização farmacológica da probenecida em órgãos isolados do trato geniturinário inferior e em modelos de disfunção erétil e miccional: possível recolocação da probenecida?

Processo: 23/12406-3
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2024
Vigência (Término): 30 de abril de 2026
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Autonômica
Pesquisador responsável:Fabíola Taufic Monica Iglesias
Beneficiário:Guilherme Ruiz Leonardi
Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Bexiga urinária   Corpo cavernoso   Disfunção erétil   Próstata   Urologia
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Bexiga | Corpo Cavernoso | disfunção erétil | panexina-1 | Probenecida | Próstata | Urologia

Resumo

Os sintomas do trato urinário inferior (STUI) envolvem complicações no armazenamento (urgência, frequência diurna, noctúria e incontinência de urgência), micção (fluxo lento, fluxo intermitente, esforço para urinar, gotejamento terminal e disúria) e pós-micção (sensação de esvaziamento incompleto e gotejamento pós-miccional). Na Europa e na América do Norte, a prevalência de STUI é superior a 60% em homens e mulheres com mais de 40 anos, já no Brasil, esses sintomas atingem 75% da população também acima dos 40 anos, sendo 69% em homens e 82% em mulheres. O impacto dos STUI é amplo e significativo, levando a comprometimentos na qualidade de vida social, sexual e financeira. Além disso, foi observado em ensaios pré-clínicos e clínicos que os STUI apresentam uma forte correlação com a disfunção erétil, estimando-se que aproximadamente 70% dos homens com STUI apresentem a disfunção erétil associada. A recolocação de medicamentos é uma estratégia que busca redirecionar medicamentos já aprovados para uso clínico, estudando-se novas indicações terapêuticas. Essa estratégia requer menos tempo e financiamento, pois muitas informações farmacocinéticas e toxicológicas em animais e humanos já estão disponíveis. Neste projeto, o foco está no agente uricosúrico probenecida, que além de possuir mecanismos já conhecidos, como a inibição das proteínas de resistência a múltiplas drogas (MRPs), ativação do canal catiônico potencial do receptor transitório V2 (TRPV2) e inibição dos transportadores de ânions orgânicos (OATs), foi identificada recentemente como um novo antagonista da panexina-1, que está expressa em grande quantidade no urotélio da bexiga, participando indiretamente da hiperatividade do detrusor. Baseado nessas informações, nossa hipótese é que a probenecida atue promovendo o relaxamento da musculatura lisa da bexiga, corpo cavernoso e próstata, através da ativação da via GCs-GMPc e/ou inibição da atuação do ATP extracelular sobre os receptores P2X. Sendo assim, a probenecida pode atuar como um agente que inibe os mecanismos da disfunção erétil e a hipercontratilidade na hiperplasia próstata benigna e bexiga hiperativa. Além disso, a probenecida pode potencializar os efeitos do tadalafil, um inibidor de fosfodiesterase tipo-5 (PDE-5), no relaxamento da próstata e do corpo cavernoso em modelos animais de disfunção erétil e prostática. Com isso, temos como objetivo realizar a caracterização farmacológica da probenecida em órgãos isolados do trato geniturinário inferior (bexiga, próstata e corpo cavernoso) de roedores e não-roedores, além de avaliar o efeito da probenecida em órgãos isolados do trato geniturinário inferior em modelos animais de disfunção erétil e prostática, associado ou não ao tadalafil.

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