A conexão entre o estresse e a Doença de Alzheimer: desvendando os papéis da mitocôndria na microglia.

• Processo: 24/02397-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Carolina Demarchi Munhoz
• Beneficiário: João Lucas de Sousa Peres
• Supervisor: Amalia Dolga
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Groningen, Holanda
• Vinculado à bolsa: 22/16523-1 - A influência do estresse crônico imprevisível sobre a função de oligodendrócitos do hipocampo e do córtex pré-frontal medial nos processos de memória, BP.DD
• Assunto(s): Microglia Estresse
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: microglia | midkine | mithocondria | stress | Neuroendocrinofarmacologia e imunomodulação

Resumo

A neuroinflamação é um fator crucial no desenvolvimento de doenças neurológicas como a doença de Alzheimer (DA). A microglia desempenha um papel essencial no processo neuroinflamatório, pois podem produzir citocinas pró-inflamatórias e também são responsáveis pela fagocitose de amiloide-beta em pacientes com DA. A disfunção mitocondrial pode desencadear a liberação de padrões moleculares associados a danos mitocondriais (mtDAMPs) identificados por receptores imunes microgliais, contribuindo assim para a progressão da neuroinflamação. O Midkine (MDK) é um fator de crescimento ligado à heparina que apresenta alta expressão em um ambiente microglial inflamatório, sendo capaz de modular a função microglial. Dados preliminares de proteômica do laboratório da Professora Amália, usando cérebros de pacientes com doença de Alzheimer, detectaram uma correlação positiva entre midkine e a expressão de amiloide-beta. Embora pesquisas crescentes revelem conexões entre esses processos, ainda existem lacunas substanciais na compreensão dos mecanismos subjacentes. Além disso, sabe-se que períodos prolongados de estresse podem afetar distúrbios relacionados à inflamação e doenças neurológicas. Nosso grupo de pesquisa demonstrou que o estresse crônico imprevisível em ratos aumenta alguns aspectos da neuroinflamação induzida por LPS, como a ativação de NF-kB e IL-1b e TNF no hipocampo e cortex pré frontal medial. No entanto, pouco se sabe sobre a influência dos hormônios do estresse e do MDK na modulação da microglia na DA. Portanto, neste projeto BEPE, temos como objetivo estudar a influência de glicocorticoides, o hormônio do estresse, na 1) expressão de MDK em microglia e amostras de cérebro humano, 2) fagocitose e metabolismo da microglia e 3) entender o impacto da modulação do MDK na função microglial. Pretendemos usar amostras de cérebro de pacientes com DA para responder ao objetivo 1 e um modelo in vitro de microglia derivada de células-tronco pluripotentes humanas para responder os objetivos 1, 2 e 3. Esses resultados produzirão informações valiosas sobre a modulação do estresse na DA e contribuirão para o desenvolvimento de novas terapias.