Análise retrospectiva da toxicidade a longo prazo da Hidroxiureia em pacientes com doença falciforme

• Processo: 24/06454-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Fernando Ferreira Costa
• Beneficiário: Mabel Rodrigues Rios
• Instituição Sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/18886-1 - Mecanismos fisiopatológicos e tratamento das anormalidades das células vermelhas do sangue, AP.TEM
• Assunto(s): Doenças falciformes Eritrócitos Hematologia Hidroxiureia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doença Falciforme | Eritrócitos | gene codificador | Hematologia | hemoglobina anormal | Hidroxiuréia | Hematologia

Resumo

As doenças falciformes (DF) são um grupo de doenças hereditárias caracterizadas por mutações no gene codificador da subunidade B (HBB) da hemoglobina, levando à formação de uma hemoglobina anormal (hemoglobina S, HbS). A doença falciforme ocorre quando há HbS em homozigose ou dupla heterozigose com outra hemoglobina anormal, como Hb²0, Hb²+, HbD e HbC. A falcização dos eritrócitos ocorre pela polimerização da HbS dentro da célula sob condições de desoxigenação, levando a um processo de hemólise, ativação endotelial, processo inflamatório através da interação entre eritrócitos e leucócitos e plaquetas, e ativação de vias de coagulação. Como consequência, existe um estado crônico de isquemia-reperfusão e estresse oxidativo.As consequências clínicas das DF envolvem tanto quadros agudos - como crises álgicas, síndrome torácica aguda, priapismo, eventos isquêmicos em sistema nervoso central, sequestro hepático e esplênico, necrose asséptica de ossos longos e piora da anemia - como complicações crônicas em órgãos-alvo, dentre elas hipertrofia cardíaca, hipertensão de artéria pulmonar, dor crônica, lesão renal, osteoporose, disfunção erétil, retinopatia, hepatopatia, colelitíase, disfunção cognitiva e úlceras cutâneas, dentre outras.Atualmente, o objetivo do tratamento das DF consiste em reduzir as crises de falcização, bem como suas complicações crônicas. Nesse sentido, a hidroxiureia (HU) tem-se mostrado uma droga capaz de modificar a história natural da doença, tendo benefício na redução das crises e das complicações a longo prazo nas DF, e tem sido utilizada de forma ampla em idades cada vez mais precoces. Nas DF, a HU induz a expressão de hemoglobina fetal (HbF), que, por sua vez, inibe a polimerização da HbS, diminuindo a rigidez celular e a hemólise, melhorando a anemia. Também modula o óxido nítrico, um potente vasodilatador, diminui a adesão de hemácias e o número de leucócitos.O mecanismo da ação da HU envolve a inibição da atividade da ribonucleotídeo redutase ao interromper a transferência de elétrons acoplados a prótons que catalisa a produção de novos desoxirribonucleotídeos (dNTPs). A atividade da HU é mais proeminente na fase S do ciclo celular e previne a síntese de DNA, causando a parada do ciclo celular e a ativação do ponto de checagem que atrasa a mitose e interrompe o progresso do ciclo celular até que a replicação do DNA seja concluída e qualquer dano ocorrido no DNA seja corrigido. Essa ativação do ponto de verificação é crucial para a proliferação celular adequada e é cuidadosamente regulada por quinases de sinalização. Não se sabe ainda como as quinases identificam exatamente os locais de lesão no DNA. In vitro, a alta concentração de HU ou período longo de incubação pode causar sérios danos aos trechos de DNA, podendo causar uma variedade de disfunções, como acúmulo de locais danificados no DNA (que mais tarde resultam em dano cromossômico) e geração de espécies reativas de oxigênio, que induzem a parada da citocinese por estresse oxidativo e contribuem para a genotoxicidade de HU. Clinicamente, não existem estudos de larga escala avaliando a toxicidade a longo prazo de pacientes com DF em uso de HU. Considerando o uso generalizado e cada vez mais precoce, é fundamental que novos estudos avaliem potenciais efeitos tóxicos da medicação nesta população.