Modelos de avatares de câncer cerebral derivados de iPS no estudo da função da proteína prion no status e transformação proneural-mesenquimal do glioblastoma

• Processo: 24/04958-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2024
• Vigência (Término): 31 de agosto de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Marilene Hohmuth Lopes
• Beneficiário: Maria Clara da Silva Souza
• Supervisor: Frank Furnari
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Local de pesquisa: University of California, San Diego (UC San Diego), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 23/12507-4 - O impacto da proteína prion na gliomagênese: desvendando vias moleculares em células-tronco tumorais derivadas de paciente, BP.DD
• Assunto(s): Príons
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cerebral organoids | Glioblastoma stem cells | iPSCs | mesenchymal | Prion | Proneural | Células-tronco tumorais; Organoides

Resumo

O glioblastoma (GBM), sustentado por uma subpopulação de células-tronco (do inglês, Glioblastoma Stem-Cells -GSCs), continua a conferir um prognóstico desfavorável, com uma sobrevida global média de 12 a 18 meses, apesar da implementação de uma abordagem terapêutica multimodal. Esta condição permanece um desafio para os avanços em estratégias terapêuticas e modelagem de pesquisa. O GBM é um tumor heterogêneo, e o desenvolvimento de abordagens de high-throughput facilitou a categorização robusta dessa malignidade em subgrupos distintos. Tumores de GBM que passaram por transformação mesenquimal estão associados a uma maior agressividade e resistência a múltiplas terapias, destacando a importância de investigar os mecanismos subjacentes e possíveis alvos terapêuticos associados a esses subtipos. Nosso grupo propôs a proteína prion celular (PrPC) como uma proteína scaffold que integra plataformas de sinalização envolvidas na manutenção das GSCs. Nossas descobertas demonstram que a ausência de PrPC em linhagens celulares de GBM leva a uma migração diminuída e redução da expressão de CD44, um marcador associado ao subtipo mesenquimal de GBM. Os subtipos mesenquimais foram caracterizados por habilidades invasivas potentes e comportamento mais agressivo. Além disso, análises transcriptômicas de alto rendimento em massa e de células únicas in silico revelaram uma correlação positiva entre as assinaturas mesenquimais e os níveis de PRNP em GBMs derivados de pacientes. Essa observação sugere um papel potencial para PrPC nas propriedades migratórias e invasivas das GSCs, lançando luz sobre seu possível envolvimento na transição mesenquimal observada no GBM. Portanto, nosso estudo visa elucidar a interação entre PrPC e GSCs no contexto do status mesenquimal e transformação, utilizando células progenitoras neurais derivadas de hiPSCs com mutações genéticas associadas aos subtipos moleculares, ou avatares de câncer.