Transporte de cálcio mitocondrial no controle da mineralização óssea e vascular

• Processo: 24/00748-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Alicia Juliana Kowaltowski
• Beneficiário: Marcos Antonio Eufrásio Cruz
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Calcificação vascular Metabolismo Mitocôndrias Osso e ossos Osteogênese Transporte de cálcio
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Calcificação Vascular | metabolismo | Mitocôndrias | Osso | osteogênese | Transporte de cálcio | Mitocôndrias

Resumo

O transporte mitocondrial de cálcio é um processo fisiológico com efeitos críticos na produção de energia, sinalização e sobrevivência celular. Resumidamente, o influxo de cálcio para a matriz mitocondrial é controlado pelo uniporter de cálcio mitocondrial (MCU) e o efluxo pelo trocador de sódio/cálcio (NCLX). A capacidade das mitocôndrias em concentrar grandes quantidades de cálcio de modo controlado tem sido implicada no processo de osteogênese, o processo pelo qual nossos ossos são formados. Nesse processo, osteoblastos depositam uma matriz extracelular (MEC) rica em colágeno do tipo I, que é então posteriormente mineralizada com cristais de hidroxiapatita. Surpreendentemente, a influência dos transportadores de cálcio mitocondriais na osteogênese nunca foi explorada. Essa é uma pergunta importante não apenas para entender a formação dos ossos, mas para também compreender as causas de mineralizações patológicas, como a calcificação vascular. Na patologia da calcificação vascular, células sob estresse se diferenciam a um fenótipo semelhante aos osteoblastos, a partir do qual controlam a mineralização da sua MEC de modo semelhante ao que ocorre nos ossos. Neste projeto, propomos investigar como o transporte mitocondrial de cálcio está ligado à habilidade de células em controlar a mineralização da MEC, tanto em condições fisiológicas (como nos ossos) quanto em doenças (calcificação vascular). Para isso, usaremos culturas in vitro de osteoblastos e de células musculares lisas vasculares. Determinaremos como parâmetros mitocondriais relacionados à homeostase do cálcio (morfologia, capacidade de retenção de cálcio e fluxos metabólicos) são regulados temporalmente durante a osteogênese. Também exploraremos a influência dos transportadores MCU e NCLX na mineralização da MEC usando experimentos com inibidores farmacológicos assim como silenciamento gênico. O conhecimento produzido a partir deste projeto poderá revelar novos mecanismos envolvidos na regulação da calcificação fisiológica e patológica.