Polifosfatos de inositol: Investigação de sua função na resposta ao estresse replicativo em Saccharomyces cerevisiae

• Processo: 24/02907-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: José Renato Rosa Cussiol
• Beneficiário: Paulo Pereira Sforsin
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Instabilidade genômica Saccharomyces cerevisiae
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Estresse replicativo | instabilidade genômica | Polifosfatos de inositol | Rad53 | Respostas ao dano de DNA | Saccharomyces cerevisiae | Respostas ao dano de DNA

Resumo

Os polifosfatos de inositol (IPs) constituem uma classe ubíqua de moléculas altamente carregadas e solúveis em água conservadas de leveduras até humanos, desempenhando papéis fundamentais na homeostase celular e implicados em doenças humanas como diabetes e câncer. Apesar de sua maior diversidade em comparação com os fosfoinositídeos lipídicos, os IPs permanecem menos caracterizados. Nos últimos anos, a atenção vem sendo voltada em elucidar a relação dos IPs com processos nucleares como regulação da expressão gênica, manutenção dos telômeros, exportação de mRNA, replicação e reparo de DNA. Interessantemente, mostramos que a deleção de diferentes inositol polifosfatos quinases (IPKs) leva a um fenótipo de hipersensibilidade a hidroxiureia (HU), um inibidor da síntese de dNTPS, o que pode indicar que os IPs têm um papel crucial na resposta ao estresse replicativo e, consequentemente, na manutenção da estabilidade genômica. Sendo assim, esse projeto de pesquisa tem como objetivo caracterizar o papel dos IPs na resposta ao estresse replicativo induzido por HU e a sua potencial modulação das vias de sinalização de dano ao DNA mediada pelas quinases Mec1 e Rad53 (ATR e CHK1/2 em humanos). Visto que os IPs são moléculas presentes em todos os eucariotos e que o estresse de replicação está intimamente associado a processos tumorigênicos, os resultados obtidos nesse projeto de pesquisa poderão ser relevantes para aprofundar o conhecimento dos mecanismos de manutenção da integridade genômica em eucariotos.