Estudo das vias de sinalização celular mediadas por PARs e Calicreínas em Células Odontoblásticas MDPC-23

• Processo: 24/05260-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia
• Pesquisador responsável: Fábio Dupart Nascimento
• Beneficiário: Thereza Camila Kleinpaul Ferreira
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Calicreínas Dentina Inflamação Odontoblastos Peptídeos Biologia celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: calicreína | dentina | Inflamação | Odontoblastos | peptídeo | receptores ativados por proteases | Biologia Celular

Resumo

O processo de desenvolvimento da cárie indica que, inicialmente os odontoblastos e, posteriormente, os fibroblastos da polpa são responsáveis por detectar a presença de bactérias invasoras via receptores, e sua subsequente ativação provoca a secreção de uma grande variedade de citocinas e quimocinas. Ainda, mediadores pró-inflamatórios provenientes da matriz dentinária desmineralizada pelos ácidos bacterianos podem se juntar a essa região de defesa, aumentando as possibilidades de sucesso na tentativa de combater o avanço da doença. A família dos receptores do tipo PARs é responsável por mediar importantes respostas nos processos de hemostasia, inflamação, desenvolvimento embrionário e na patogênese de alguns tipos de câncer. Todos os quatro membros da família dos PARs são codificados por genes distintos, que apresentam perfis de expressão que variam com a espécie e com o tipo celular analisado. A ativação dos PARs inicia-se com a clivagem proteolítica irreversível de uma sequência peptídica específica na região N-terminal da porção extracelular do receptor. O peptídeo liberado por essa reação de hidrólise passa a ter função de antagonista, e ao se ligar a uma região específica localizada na superfície da segunda alça extracelular, do mesmo ou de outro receptor, promove mudanças conformacionais na estrutura da molécula, que acaba por disparar amplas e diversas cascatas de sinalizações intracelulares. Para tanto, existe um grupo altamente específico de serino proteases que podem ativar o PARs, dentre elas estão trombina, plasmina, calicreínas teciduais, fator Xa e a proteína C ativada (PCA), bem como as metaloproteinases de matriz-1 (MMP1), que podem provocar efeitos fisiológicos distintos, como respostas inflamatórias e anti-inflamatórias. Diante desta vasta gama de proteases ativadoras, os PARs são responsáveis por mediar a sinalização celular em diferentes processos fisiopatológicos, que incluem ativação de plaquetas, regulação positiva da atividade de inúmeras células endoteliais e de músculo liso, regulação de funções neuronais e ajuste fino de respostas inflamatórias. Apesar dos inúmeros estudos evidenciando a importância de um melhor entendimento dos processos fisiopatológicos que envolvem a progressão da doença cárie, apenas em 2017 nosso grupo publicou o primeiro artigo da literatura mostrando que PAR1 e PAR2 são modulados em odontoblastos durante o processo inflamatório deflagrado pela cárie. Esse trabalho mostrou que a trombina, ativador natural do PAR1, induz a fosforilação de ERK ½ de maneira tempo dependente. Ainda, mostramos que um dos possíveis papéis dos PARs 1 e 2 está relacionado com a produção de dentina secundária e o controle da remineralização do elemento dental na presença ou ausência de estímulos lesivos. A presente proposta visa dar continuidade a essa linha de pesquisa promissora que já está em andamento em nosso grupo.