Desvendando as funções da ubiquitinação de uch-l1 na célula

• Processo: 24/05737-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Ângela Saito
• Beneficiário: Silas Pontes Almeida
• Supervisor: Gustavo Monteiro Silva
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Duke University, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 22/16211-0 - Caracterização funcional e estrutural da interação entre ube2a e proteínas da via de ubiquitinação associadas a transtornos neurológicos, BP.MS
• Assunto(s): Biologia celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Intellectual Disability type Nascimento | Ube2A | Ubiquitination Pathway | Uchl1 | Biologia Celular

Resumo

UBE2A é uma enzima conjugadora de ubiquitina componente essencial da via de ubiquitinação e que atua em vários processos, como reparo de DNA, manutenção da integridade genômica, regulação da expressão de p53, remoção de mitocôndrias disfuncionais e regulação da atividade proteassomal. A mutação Q93E em UBE2A, encontrada em pacientes brasileiros, pode interferir diretamente em sua atividade e tem sido associada à síndrome de Deficiência Intelectual ligada ao X tipo Nascimento (XLIID). Análises de ubiquitinoma global comparando tecido cortical de camundongos WT e Q93E UBE2A mostraram que UCH-L1 (ubiquitina C-terminal hidrolase 1) é diferencialmente ubiquitinada, sugerindo que é um alvo de modificação por UBE2A. UCH-L1 é uma enzima de deubiquitinação capaz de processar precursores de ubiquitina e catalisar a hidrólise da ligação isopeptídica entre ubiquitina e seu substrato. É altamente expressa em neurônios e sua disfunção está associada a distúrbios neurológicos como doença de Parkinson e Alzheimer, e câncer. Obtivemos resultados inéditos que apontam para interação entre UBE2A e UCH-L1 in vitro e em neurônios primários. Além disso, observamos a monoubiquitinação in vitro de UCH-L1 na presença de UBE2A. Pouco é conhecido sobre a função da ubiquitinação de UCH-L1 e como ela está relacionada a doenças neurológicas. Para explorar os efeitos funcionais da ubiquitinação de UCH-L1 na célula, propomos um projeto de estágio de pesquisa no laboratório do Dr. Gustavo Silva na Universidade Duke. Ele é especialista no estudo da ubiquitinação no controle da síntese e degradação de proteínas. Nosso objetivo é validar a capacidade de UBE2A de promover a ubiquitinação de UCH-L1 em células, determinar a influência da ubiquitinação de UCH-L1 em sua localização subcelular, observar o efeito de sua modificação em diferentes vias proteolíticas e o impacto na atividade hidrolase da UCH-L1. Os resultados deste projeto serão essenciais para elucidar o papel da modificação mediada por UBE2A de UCH-L1 no desenvolvimento da XLID.