Estratégias alvo-dirigidas para inibição da progressão de câncer oral dependente da região C-terminal de agrina

• Processo: 24/06599-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2024
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Adriana Franco Paes Leme
• Beneficiário: Laura Luciana de Melo Moreira Silva
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Agrina Neoplasias bucais Proteoglicanas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: agrina | cancer oral | Proteoglicanos | Proteômica baseada em espectrometria | Terapias para o câncer

Resumo

Agrina é um proteoglicano composto por multidomínios, contendo sítios de clivagens principalmente nas porções N- e C-terminal, o que leva a formação de diversos fragmentos potencialmente ativos, sendo o C-terminal de Agrina (C-22kDa) o mais bem estudado no contexto de câncer. Estudos do nosso grupo como de Kawahara et al. (2014) e Rivera et al. (2018) mostraram uma associação entre abundância de agrina com a progressão de câncer oral. Além disso, um trabalho recente e ainda não publicado do nosso grupo identificou por meio da análise proteômica do secretoma de linhagem celular de carcinoma espinocelular (CEC) oral a formação de um complexo entre C-22kDa e outras duas proteínas secretadas. Considerando a importância do C-terminal de agrina e das proteínas envolvidas nesse complexo em CEC, o objetivo desse projeto será utilizar uma estratégia para modular a interface de interação entre as proteínas, e com isso, a progressão de CEC. Para isso, anticorpos monoclonais contra epítopos da C-22kDa localizados na interface de interação serão utilizados em modelos de diferentes complexidades em três fases subsequentes: i) cultura primária de queratinócitos orais isolados de pacientes de CEC oral e ii) modelos com organoides utilizando células primárias de CEC serão tratados com os anticorpos monoclonais e submetidos a experimentos funcionais após prova de conceito da modulação da tumorigênese, iii) e por fim, em modelos murinos xenográficos de CEC oral, os mAbs serão injetados nos tumores para análise da regressão dos mesmos. Em acréscimo, para avaliar o efeito off-targeted dos mAbs, será realizada a técnica Thermal proteome Profile nos diferentes modelos. Espera-se que esse projeto avance no conhecimento dos mecanismos de regulação de agrina como também no desenvolvimento de novos tratamentos para CEC oral.