Influência da exposição a desreguladores endócrinos sobre as alterações cognitivas induzidas pelo polimorfismo genético da desiodase do tipo D2 (Ala92-D2)

• Processo: 24/01081-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Miriam Oliveira Ribeiro
• Beneficiário: Stefany Kolndorfer Machado
• Instituição Sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Presbiteriana Mackenzie (UPM). Instituto Presbiteriano Mackenzie. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Embriogênese Hormônios tireóideos Fisiologia endócrina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Desenvolvimento embrionário | disrupores endócrinos | Hormônio Tiroideano | memóra | Fisiologia Endócrina

Resumo

O pró-hormônio T4 entra nas células-alvo por meio dos transportadores expressos na membrana plasmática, onde pode será convertido em T3, sua forma ativa, pela ação das desiodases. Cerca de 12 a 36% da população mundial apresenta uma mutação pontual (SNP) no gene DIO2 (rs225014) que expressa a desiodase do tipo 2 (D2), resultando no polimorfismo Ala92-D2. Estudos publicados pelo nosso grupo mostram que camundongos machos Ala92-D2 exibem prejuízos moderados na memória que são agravados com o envelhecimento. Já as fêmeas Ala92-D2 exibem prejuízos cognitivos severos ainda jovens. Também demonstramos que a Ala92-D2 exibe menor atividade catalítica, resultando em um hipotiroidismo local no estriado, amígdala, córtex pré-frontal, hipocampo e cerebelo, apesar desses animais exibirem eutireoidismo sistêmico. Além disso, a análise do transcriptoma dessas estruturas mostrou alteração nos genes envolvidos com as vias de neuro inflamação e apoptose. Considerando que a população humana está exposta a um crescente número de substâncias denominadas desreguladores endócrinos (DEs), que estão associados com desregulação do sistema endócrino e neuro inflamação, o objetivo deste estudo será avaliar se a exposição intrauterina a uma mistura de DEs impacta na susceptibilidade de desenvolvimento de danos cognitivos em animais com o polimorfismo Ala92-D2. Nossa hipótese está fundamentada em resultados prévios não publicados do nosso laboratório mostrando que fêmeas Ala92-D2 exibem maior ativação de astrócitos e micróglia quando avaliada pela medida da expressão de proteínas translocadoras (TSPO) pelo radiofármaco [11C] PK11195. A nossa abordagem metodológica envolverá a análise comportamental e de parâmetros moleculares em estruturas do Sistema Nervoso Central, como hipocampo, amígdala e córtex pré-frontal de animais das proles de camundongos fêmeas expostas a uma mistura de DEs (bisfenol A, triclosan e metilparabeno) durante o período da prenhez. Os parâmetros comportamentais a serem estudados incluem a avaliação da memória declarativa, memória viso espacial, memória de trabalho e atividade locomotora. Imediatamente após os testes comportamentais, parte dos animais serão submetidos ao procedimento de infusão do [11C] PK11195 e em seguida à eutanásia para retirada da amígdala, hipocampo, córtex frontal e estriado para medida das citocinas inflamatórias, (IL-1beta, TNF-alfa, IL-6, IBA-1, L-1alfa, TNF-beta, IL-10 e IL-4). Os demais animais serão anestesiados e submetidos à perfusão para análise por imunohistoquímica da expressão de Iba-1e GFAP como medida de ativação da micróglia e astrogliose, respectivamente.