Explorando as Complexidades da Neurocriptococose: Investigando a Dinâmica entre Barreira Hematoencefálica, Farmacocinética e Inflamação.

• Processo: 24/03190-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Clínica
• Pesquisador responsável: João Paulo Bianchi Ximenez
• Beneficiário: Cecília Cristina de Souza Rocha
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Anfotericina B Barreira hematoencefálica Farmacocinética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Anfotericina B | Barreira hematoencefálica | farmacocinética | Neurocriptococose | Farmacocinética

Resumo

A neurocriptococose é uma meningoencefalite subaguda causada pelo fungo Cryptococcus spp., ocorrendo mais comumente em pacientes diagnosticados com HIV ou com outras formas de imunossupressão. A anfotericina B (AnfB), medicamento de escolha para o tratamento da neurocriptococose, apresenta baixa permeabilidade na barreira hematoencefálica (BHE), com consequentes baixas concentrações no líquido cefalorraquidiano (LCR). A glicoproteína-P (P-gp) é amplamente expressa na BHE e funciona como uma via importante de efluxo da AnfB para a circulação sistêmica; consequentemente, sua inibição aumenta a permeabilidade da AnfB no SNC. A integridade da BHE e a composição do LCR podem sofrer alterações em situações decorrentes de doenças infecciosas e/ou inflamatórias. Considerando que a inflamação altera a expressão de transportadores de membrana, e consequentemente os parâmetros farmacocinéticos, a resposta inflamatória pode ser considerada importante fator na variabilidade interindividual da eficácia e toxicidade de medicamentos. O presente estudo tem como objetivo principal avaliar a influência de citocinas pró-inflamatórias e vesículas extraceluares do Cryptococcus neoformans na integridade da BHE e nas concentrações de AnfB utilizando o modelo in vitro hCMEC/D3. Para isso, (1) desenvolveremos um método de análise da AnfB no lisado da linhagem celular hCMEC/D3 por LC-MS/MS; (2) avaliaremos o impacto das citocinas pró-inflamatórias (TNF-±, IL-1², IL-6) na farmacocinética da AnfB na linhagem celular hCMEC/D3; (3) estabeleceremos a influência das vesículas extracelulares do C. neoformans na farmacocinética da AnfB na linhagem celular hCMEC/D3; (4) determinaremos as alterações na farmacocinética da AnfB na presença de citocinas pró-inflamatórias (TNF-±, IL-1², IL-6) e vesículas extracelulares do C. neoformans na linhagem celular hCMEC/D3. Com os resultados, poderemos compreender como os processos inflamatório e infeccioso podem atuar sobre a integridade da BHE e na farmacocinética da AnfB tanto em plasma como em LCR de pacientes com neurocriptococose.