Função da Co-chaperona STIP1 no Neurodesenvolvimento: Modelando o Transtorno do Espectro Autista utilizando Plataformas 3D

• Processo: 24/14288-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Marilene Hohmuth Lopes
• Beneficiário: Camila Felix de Lima Fernandes
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Modelos tridimensionais de cultura de células Neurodesenvolvimento Organoides Transtorno do espectro autista Neurobiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cultura Celular 3D | neurodesenvolvimento | Organóides | Stip1 | Transtorno do Espectro Autista | Neurobiologia

Resumo

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) afeta aproximadamente 1 em cada 100 crianças em todo o mundo e engloba uma gama de condições do neurodesenvolvimento caracterizadas por prejuízos na interação social, déficits de comunicação e comportamentos estereotipados. A etiologia do TEA envolve uma complexa interação de fatores genéticos, epigenéticos, metabólicos, imunológicos e ambientais. Sua heterogeneidade apresenta desafios adicionais para o diagnóstico e tratamento, ressaltando a necessidade de biomarcadores confiáveis e de uma compreensão mais profunda de seus mecanismos subjacentes. Um subtipo específico de TEA, o TEA relacionado a autoanticorpos maternos (da sigla em inglês Maternal Autoantibodies-related autism, MAR-ASD), envolve autoanticorpos maternos (MAUAbs) que têm como alvo o tecido cerebral fetal. Esses autoanticorpos, incluindo aqueles contra a proteína Stress-inducible phosphoprotein 1 (STIP1), estão associados a formas mais graves de TEA. A STIP1, uma co-chaperona para as proteínas de choque-térmico HSP70 e HSP90, desempenha um papel crítico no neurodesenvolvimento através de sua interação com a proteína prion celular. Esse complexo é essencial para a homeostase proteica, neuritogênese, proteção neuronal e formação de memória. A deleção de STIP1 em camundongos resulta em letalidade embrionária precoce e deficiências na formação do tubo neural, destacando sua importância no desenvolvimento inicial. No entanto, os efeitos específicos da redução da expressão de STIP1 no neurodesenvolvimento humano e sua interação com autoanticorpos maternos no TEA não são bem compreendidos. Este projeto tem como objetivo investigar de forma abrangente as funções da STIP1 no neurodesenvolvimento e avaliar o impacto dos anti-STIP1, um tipo de MAUAbs, em modelos humanos, utilizando plataformas 3D para modelar o desenvolvimento neural e a função cerebral. Além disso, pretendemos iniciar o estudo de MAR-ASD no Brasil, testando a prevalência de MAUAbs em uma coorte de mães de crianças com TEA. Por meio deste projeto, elucidaremos as vias moleculares moduladas pela STIP1 e seus parceiros no contexto do neurodesenvolvimento e do TEA, fornecendo insights sobre potenciais biomarcadores e alvos terapêuticos para este transtorno.