Estudo in vivo do potencial terapêutico e caracterização de anticorpos murinos/quiméricos anti-IL7Ra no tratamento da Leucemia pediátrica

• Processo: 23/11203-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Priscila Pini Zenatti Salles
• Beneficiário: João Mateus Silva Feitoza
• Instituição Sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Anticorpos monoclonais Câncer infantil Leucemia linfoide Imunoterapia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anticorpos monoclonais | cancer pediátrico | Desordens hematológicas | engenharia de anticorpos | Imunoterapias | Leucemia linfóide | Anticorpos Terapêuticos

Resumo

As leucemias linfóides são neoplasias hematológicas que atingem células B e T e são o principal motivo de óbito infantil causado por câncer. Aproximadamente 10% das LLA-T e 2% das LLA-B apresentam um mecanismo de leucemogênese causado por mutações ativadoras no gene que codifica a proteína hIL7R± (cadeia ± do receptor da interleucina 7 humana). O IL7R± é uma proteína expressa na superfície dos linfócitos, responsável pelo desenvolvimento e maturação destas células e que pode apresentar potencial oncogênico quando alterada. Dessa forma, o bloqueio desta interleucina e da sua via de sinalização, indica uma potencial estratégia terapêutica para a leucemia infantil. Nosso grupo de pesquisa obteve 3 clones de anticorpos murinos (hibridomas) anti-IL7R± que demonstraram, em resultados preliminares, potencial terapêutico significativo em camundongos imunodeficientes transplantados com leucemia pediátrica. Além disso, também temos outros 2 anticorpos quiméricos, obtidos por sequenciamento NGS do repertório de anticorpos de camundongo imunizado, e que mostraram afinidade pelo nosso alvo de interesse. Portanto, este projeto propõe-se a: (1) Estudar o potencial terapêutico dos três anticorpos murinos, usando-os isoladamente, em forma de coquetel e em combinação com quimioterápicos em diferentes subgrupos de LLA pediátrica; (2) Produzir as versões quiméricas (cAb) dos 3 reagentes, bem como de dois anticorpos obtidos por NGS; (3) Estudar o mecanismo de ação dos cAb quanto a influência na ligação IL7R/IL-7, ação citotóxica e efeito na via de sinalização IL7R/Jak/STAT; (4) Confirmar o potencial terapêutico dos 5 cAb in vivo, em camundongos NSG transplantados com linhagem celular leucêmica; (5) Produzir vesículas de lipossomas encapsulando doxorrubicina e revestidas com o Ab mais promissor para o tratamento, visando uma estratégia de entrega guiada; (6) Realizar um ensaio pré-clínico comparativo do tratamento com nanoformulação (lipossoma + doxo + anti-IL7R±) vs o tratamento apenas com anticorpo + doxo não encapsulada. O projeto também propõe solicitar uma BEPE para realizar um ano de estágio no laboratório do Dr. Scott Durum (NIH - USA). Também faremos uma colaboração com o Dr. Josimar Eloy da UFC para produção das nanocápsulas. Ao final do projeto, espera-se que tenhamos avaliado o potencial terapêutico destes anticorpos anti-IL7R± para os diferentes subgrupos de leucemia, ter identificado seus mecanismos de ação e evidenciado uma nova estratégia de entrega de quimioterápico mais eficiente. Estes resultados serão fundamentais para otimização de versões humanizadas destes reagentes que serão usados nos ensaios clínicos com os pacientes pediátricos.