Proteínas envolvidas na clivagem do ADAM10 da membrana plasmática: investigação usando estratégias de bioengenharia molecular

• Processo: 24/13949-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Márcia Regina Cominetti
• Beneficiário: Sabrina Dorta de Oliveira
• Supervisor: Becky Catherine Carlyle
• Instituição Sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Oxford, Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 23/00868-2 - Bases estruturais da atividade proteolítica de isoformas da ADAM10, BP.DR
• Assunto(s): Proteína ADAM10 Bioquímica de proteínas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Adam10 | Alzheimers Disease | Molecular Bioengineering | Proteomics analysis | Bioquímica de Proteínas

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é uma condição neurodegenerativa que afeta as habilidades cognitivas, causando demência. Com uma prevalência de aproximadamente 50 milhões de pessoas em todo o mundo, que deve triplicar até 2050, os impactos sociais e econômicos significativos tornam a DA uma grande preocupação para os sistemas de saúde em todo o mundo. A fisiopatologia da DA inclui agregados extracelulares de amiloide 5ý (A5ý) como uma de suas marcas registradas. A via não amiloidogênica impede a formação de peptídeos A5ý propensos à agregação, onde a secretase ADAM10 desempenha um papel fundamental. Os níveis dessa proteína são alterados no LCR e no sangue de indivíduos com DA em comparação com controles cognitivamente não prejudicados. Neste projeto, propomos uma estratégia para estudar um processo regulatório da ADAM10 que parece desequilibrado na DA para causar essas diferenças. Para esse fim, empregaremos técnicas de bioengenharia molecular para construir células iPSC transfetadas com mutantes ADAM10 não cliváveis, ao mesmo tempo em que silenciamos a ADAM10 do tipo selvagem. Este sistema nos permitirá realizar peptidômicas de espectrometria de massa comparativa. Investigar este mecanismo regulatório fornecerá insights sobre os processos e proteínas a jusante da regulação do ADAM10. Como o ADAM10 atua como uma sheddase para mais de cem substratos além do APP, os resultados deste estudo terão aplicações além do campo da pesquisa de AD.