Abordagem "hit-to-lead" para o desenvolvimento racional de compostos contra hipnozoítos de P. vivax

• Processo: 24/14768-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia
• Pesquisador responsável: Carsten Wrenger
• Beneficiário: André Filipe Rivais Martins Barateiro
• Supervisor: Steven Patrick Maher
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Georgia, Athens (UGA), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 23/08379-0 - Implementação de um sistema de cultivo de hepatócitos humanos para o estudo dos estágios hepáticos dos parasitas da malária, BP.PD
• Assunto(s): Desenvolvimento de fármacos Hepatócitos Malária
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: desenvolvimento de fármacos | hepatócitos | hipnozoitos | malária | P | vivax | Desenvolvimento de Fármacos

Resumo

P. vivax é a principal causa de malária fora de África sendo também ele associado a morbidade e mortalidade em áreas endêmicas onde a malária causada por P. falciparum foi controlada. As estratégias de saúde pública implementadas para eliminar a malária nessas áreas afetam os dois parasitas de forma desigual devido a diferenças biológicas específicas entre as espécies. P. vivax tem a capacidade de produzir hipnozoítos quiescentes no fígado de pacientes que eliminaram a infecção primária, cujas recaídas iniciam infecções secundárias na ausência de nova inoculação de parasitas por parte dos mosquitos vectores. Tratamentos comumente usados, tais como o tratamento combinado contendo artemisinina (ACTs) ou mesmo a cloroquina, são incapazes de eliminar hipnozoítos quiescentes no fígado. As 8-aminoquinolinas, como a primaquina e a tafenoquina, são eficientes em matar hipnozoítos, mas com ressalvas. Pacientes com deficiência em G6PD não podem ser tratados com 8-aminoquinolinas devido a um risco significativo de hemólise grave, enquanto aqueles com níveis reduzidos da enzima hepática CYP2D6 não conseguem converter, adequadamente, as 8-aminoquinolinas nos subprodutos que têm atividade hipnozoitocida. Portanto, a pesquisa e o desenvolvimento contínuo de compostos com potencial atividade hipnozoitocida é importante para a cura radical da malária por P. vivax. Assim, propomos uma abordagem "hit-to-lead" para o design racional de fármacos com atividade hipnozoitocida, incluindo 1) triagem, em larga escala, e modificação química de "hits" de uma biblioteca sintética, usando ensaios in vitro para as fases hepáticas de P. berghei e P. vivax, 2) validação e refinamento de "leads" usando ensaios in vitro para a fase hepática de P. cynomolgi, e 3) testes de eficácia pré-clínica em macacos infectados com P. cynomolgi.