Possível ação neurodegenerativa da GSK-3¿ no hipotálamo e hipocampo de camundongos C57BL/6 pré-diabéticos e obesos

• Processo: 24/20027-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Helena Cristina de Lima Barbosa
• Beneficiário: Juliana Luiza de Lemos
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Estresse oxidativo Degeneração neural Fisiologia endócrina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Disfunção mitocondrial | Estresse oxidativo | Neurodegeneração | Pré-diabetes tipo 2 | Fisiologia Endócrina

Resumo

A obesidade e o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são condições crônicas que estão associadas e são responsáveis por alta morbidade pelo mundo. No Brasil, mais de 13 milhões de pessoas sofrem com DM2 e sua prevalência aumenta com o envelhecimento da população. Há evidências de uma íntima relação entre o DM2 e a doença de Alzheimer (DA), uma vez que ambas compartilham resistência insulínica no cérebro e possuem disfunções metabólicas semelhantes. Já foi identificado que a GSK-3¿, uma cinase conhecida por atuar na patogênese da DA e do Parkinson, está aumentada em condições de hiperglicemia, em processos inflamatórios e na resistência insulínica no sistema nervoso central (SNC). Na DA, o aumento da GSK-3¿ leva a processos como hiperfosforilação da tau, alterações estruturais na APP e estresse oxidativo específico, levando à perda da integridadeneuronal. Além disso, o GSK-3¿ regula o fator de transcrição Nrf2, um regulador molecular envolvido na citoproteção e nas respostas antioxidantes celulares. A GSK-3¿ desempenha um papel importante na biogênese, motilidade e viabilidade de mitocôndrias. Nossos estudos preliminares identificaram um aumento significativo do conteúdo gênico de GSK-3¿ no hipocampo de camundongos prédiabéticos e obesos, evidenciando um possível estado de neurodegeneração durante o DM2. Com base no exposto, o presente projeto visa identificar possíveis alterações típicas de processos neurodegenerativos no hipocampo e hipotálamode camundongos submetidos à dieta hiperlipídica. Para isso, investigaremos se camundongos pré-diabéticos e obesos apresentam alterações no SNC comuns do DA, focando na atividade da GSK-3¿ e sua possível relação com a disfunção mitocondrial em regiões específicas, como hipocampo e hipotálamo, ambas vulneráveis aos danos neurodegenerativos causados pela DA. Assim, será avaliada a atividade da GSK-3¿, a partir da quantificação da relação entre pser9GSK-3¿ e total-GSK-3¿; e sua localização celular, se está presente no citosol,no núcleo ou nas mitocôndrias, por meio da técnica de imunofluorescência. Também será avaliada a fosforilação de alvos de GSK-3¿ associados à função normal das mitocôndrias, como Nrf2 e VDAC-1. Ainda, será realizada a quantificação do conteúdo gênico de proteínas associadas à neurodegeneração: APP, tau e BACE-1, e à neuroproteção: ADAM-10 e X11-¿. Ao final deste projeto, poderemos compreender melhor se, além dos processos inflamatórios e resistência insulínica, também ocorrem processos de neurodegeneração no SNC durante o desenvolvimento do DM2, contribuindo com a elucidação das interações moleculares entre DM2 e os gatilhos para neurodegeneração.