Participação da aldosterona na modulação dos canais TRPM7 no tecido adiposo perivascular e as implicações da deficiência de Mg2+ para seu efeito anticontrátil

• Processo: 25/00579-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Carlos Renato Tirapelli
• Beneficiário: Thales de Mileto Henrique Dourado
• Supervisor: Rhian Merry Touyz
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: McGill University, Montreal, Canadá
• Vinculado à bolsa: 23/11150-5 - Avaliação da participação do receptor mineralocorticoide na polarização de linfócitos T para o fenótipo Th17 e da interleucina-17 na perda do efeito anti-contrátil do tecido adiposo perivascular durante a obesidade, BP.DR
• Assunto(s): Fisiologia cardiovascular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: aldosterone | Mg2+ | Pvat | Trpm7 | Vascular dysfunction | Fisiologia Cardiovascular

Resumo

A aldosterona é o hormônio terminal do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e desempenha ações importantes no equilíbrio eletrolítico e no controle da volemia. No entanto, em condições fisiopatológicas, a produção de aldosterona pode estar aumentada, e a ativação do receptor de mineralocorticoide (MR) pode promover disfunção e danos a diversos tecidos. No sistema cardiovascular, a aldosterona aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), promove inflamação e fibrose. Um dos mecanismos pelos quais a aldosterona exerce efeitos deletérios no sistema cardiovascular é a modulação negativa do canal cátionico não seletivo TRPM7, permeável a Ca2+/Mg2+/Zn2+. No sistema cardiovascular, o TRPM7 possui um efeito protetor, e a deficiência desse canal leva a respostas inflamatórias e danos oxidativos. Uma das consequências da deficiência de TRPM7 é a hipomagnesemia, que está associada ao aumento dos níveis circulantes de aldosterona. O tecido adiposo perivascular (PVAT) é um importante modulador da função vascular, e alterações funcionais e bioquímicas nesse tecido resultam em disfunção vascular. Assim, nossa hipótese é de que a aldosterona reduzirá o eixo TRPM7-Mg2+ nos adipócitos do PVAT mesentérico por meio da ativação do MR, levando à inflamação, estresse oxidativo, perda das funções anticontráteis e disfunção vascular. Para testar essa hipótese, camundongos machos C57BL/6 serão infundidos com aldosterona (600 µg/Kg/dia) por 4 semanas, e o PVAT mesentérico e o plasma serão coletados para avaliações funcionais e bioquímicas. Além disso, camundongos heterozigotos para a deleção da quinase TRPM7 (TRPM7+/¿kinase) serão utilizados para avaliar os efeitos diretos da deficiência de TRPM7 na (dis)função do PVAT. Estudos in vitro utilizando linhagens de pré-adipócitos e culturas primárias serão realizados para compreender os mecanismos pelos quais a aldosterona modula o TRPM7 nos adipócitos, as consequências bioquímicas e a importância desse canal cátionico na função dos adipócitos.