O envolvimento de Sorbs1 hipotalâmica no fenótipo metabólico de camundongos submetidos à restrição calórica

• Processo: 24/21229-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2029
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Licio Augusto Velloso
• Beneficiário: Gabriel Calheiros Antunes
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07607-8 - CMPO - Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas, AP.CEPID
• Assunto(s): Diabetes mellitus tipo 2 Hipotálamo Obesidade Restrição calórica Fisiopatologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Diabetes tipo 2 | Hipotálamo | obesidade | restrição calórica | Sorbs1 | Fisiopatologia

Resumo

A obesidade e o diabetes tipo 2 são hoje epidemias globais. De acordo com dados da Organização Mundial de saúde, em 2022, haviam 1 bilhão de adultos com obesidade no mundo; havia ainda uma projeção para 2035, de 1,8 bilhão de pessoas com obesidade. A obesidade resulta do acúmulo excessivo de gordura e está associada à resistência à insulina, contribuindo para distúrbios metabólicos graves. O tecido adiposo, além de armazenar gordura, regula a sensibilidade à insulina por meio da liberação de moléculas bioativas, como leptina e citocinas inflamatórias. Somado a isso, a obesidade leva a um estado de inflamação hipotalâmica, onde os processos de regulação de fome e saciedade são comprometidos, agravando o estado de obesidade e DM2. O tratamento da obesidade e diabetes tipo 2 requer intervenções eficazes, sendo a restrição calórica uma das estratégias com resultados mais consistentes, levando à perda de peso e à melhora da sensibilidade à insulina. No entanto, a adesão a essa estratégia é frequentemente baixa, e fatores emocionais e sociais podem dificultar a manutenção de hábitos saudáveis a longo prazo. Entretanto, entender mecanisticamente o impacto da restrição calórica pode contribuir para a identificação de novos alvos terapeuticos. Um deles é o gene Sorbs1, que possui um papel importante na regulação da homeostase glicêmica e do metabolismo e está associado a sensibilidade à insulina. O hipotálamo, importante regulador do apetite e do metabolismo, controla a saciedade e a fome por meio da ação de neurônios anorexígenos (POMC), que estão envolvidos na redução da ingestão alimentar, e neurônios orexígenos (Agrp) que aumentam a fome, e consequentemente o consumo energético, funcionando como reguladores chave do balanço energético. A comunicação entre esses neurônios e outras áreas do cérebro integra os sinais que modulam o comportamento alimentar e o gasto energético, destacando a complexidade da regulação do peso corporal. Desta forma se torna imprecindível a investigação de novos alvos terapeuticos que modulam a atuação do tecido hipotalâmico para o controle da ingestão alimentar e o metabolismo energético. Assim, neste projeto vamos avaliar a expressão e função de Sorbs1 no hipotálamo. Na primeira etapa do estudo vamos utilizar o metodo de histologia com imunofluorescencia e análise por microscopia confocal para definir com detalhe os sítios de expressão da Sorbs1 no hipotálamo. Em seguida, avaliaremos o impacto do consumo de uma dieta hiperlipídica na expressão de Sorbs1 no hipotalamo, utilizando imunofluorescencia em histologia e PCR em tempo real. Caso haja expressão de Sorbs1 em neurônios POMC e/ou AgRP, utilizaremos o método Cre-Lox para, por meio de vetores virais, inibir ou aumentar a expressão de Sorbs1 especificamente em cada uma das subpopulações de neurônios. Os animais submetidos às intervenções serão a seguir fenotipados quanto ao ganho de peso, ingestão alimentar, tolerância à glicose, gasto energético, consumo de O2, produção de CO2 e movimentação espontânea. Acreditamos que a definição do papel da Sorbs1 no hipotalamo possa contribuir para avanço na compreensao mecanistica da obesidade e potencialmente, revelar novos alvos terapeuticos.