Efeitos de miRNAs secretados por vesículas extracelulares na especificação de neurônios dopaminérgicos em modelos celulares (2D/3D) da doença de Parkinson

• Processo: 24/15190-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2029
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Marilene Hohmuth Lopes
• Beneficiário: Martha Liliana Medina Solano
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/15557-4 - Proteína prion e seus ligantes: potenciais alvos para terapia baseada em células-tronco de glioblastoma, AP.JP2
• Assunto(s): Doença de Parkinson MicroRNAs Neurotoxicidade Organoides Vesículas extracelulares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doença de Parkinson | miRNA | neurotoxicidade | Organóides | vesículas extracelulares | Neurobiología, neurodegeneraçao

Resumo

A Doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa progressiva mais prevalente no mundo, afetando cerca de 10 milhões de pessoas globalmente. Sem uma cura conhecida, o manejo da DP ainda enfrenta desafios substanciais tanto no diagnóstico quanto no tratamento. A doença é caracterizada pela morte dos neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo, resultando em alterações motoras e cognitivas significativas. Embora a causa exata permaneça indefinida, a literatura sugere que a DP pode ser resultante de uma combinação de fatores genéticos e ambientais, que afetam a homeostase celular e aumentam o estresse oxidativo, neuroinflamação e o acúmulo inadequado de proteínas, como a alfa-sinucleína, nos neurônios dopaminérgicos. Apesar dos avanços, as vias moleculares envolvidas na DP ainda não são completamente compreendidas, e a identificação de moléculas-chave para diagnóstico e prognóstico continua sendo um desafio crucial. Nesse cenário, o estudo do perfil do secretoma das células afetadas tem se destacado. Em particular, os microRNAs (miRNAs), moléculas chave na regulação da expressão gênica pós-transcricional presentes em vesículas extracelulares (VEs), têm mostrado um papel crucial na comunicação intercelular durante a progressão da doença. Recentemente, nosso grupo identificou que miRNAs enriquecidos em VEs durante a diferenciação dopaminérgica de precursores neurais estão associados à biologia da DP. No entanto, o papel desses miRNAs em modelos robustos de origem dopaminérgica expostos a neurotoxinas in vitro, ainda não foi elucidado. Desta forma, este estudo visa investigar a função dos miRNAs derivados de VEs de neurônios dopaminérgicos, obtidos através da diferenciação da linhagem SH-SY5Y e de organoides mesencefálicos, em modelos in vitro da DP. Utilizaremos plataformas 2D e 3D, incluindo linhagens neuronais e organóides cerebrais derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs), que recapitulam as características estruturais da substância negra do mesencéfalo. Nosso objetivo é modular a expressão de miRNAs de interesse através de agomirs e antagomirs, que mimetizam e inibem miRNAs, respectivamente. Focaremos na análise do perfil de expressão desses miRNAs, seus mecanismos de ação e suas possíveis funções neuroprotetoras. Esta pesquisa tem o potencial de proporcionar novas perspectivas na identificação de biomarcadores que possam melhorar significativamente a predição, diagnóstico e tratamento da DP, com implicações importantes para a aplicação clínica futura.