Planejamento, síntese e avaliação da atividade tripanocida de novos análogos nitroheterocíclicos via click chemistry

• Processo: 24/14763-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2027
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Sérgio de Albuquerque
• Beneficiário: Bruno Ivo Pelizaro
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Doença de Chagas Farmacologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Análogos nitroheterocíclicos | Atividade biológica in vivo | click chemistry | Doença de Chagas | mecanismo de ação | Química Medicinal e Parasitologia

Resumo

Doença de Chagas (Trypanossoma cruzi) é uma doença negligenciada que acomete cerca de 6 milhões de pessoas no mundo especialmente em países subdesenvolvidos como o Brasil e também em regiões não endêmicas como Europa, Japão e Austrália. A terapia quimioterápica atual abrange apenas dois fármacos nitro-heterocíclicos, benznidazol (BZ) e nifurtimox (NFX), eficazes na fase aguda da doença. Contudo, BZ é o único fármaco aprovado pela Anvisa para o tratamento dessa doença no Brasil. Considerando problemas de resistência ao benznidazol, toxicidade e baixa efetividade na fase crônica da doença, novos candidatos a fármacos necessitam ser desenvolvidos. Em trabalho recentemente publicado por nosso grupo de pesquisa, análogos nitroheterocíclicos sintetizados mostraram excelente capacidade de inibição de formas amastigotas intracelulares de T. cruzi em concentrações nanomolares e relevante índice de seletividade. Desses, o análogo 15gfoi considerado um substrato adequado para as nitroredutases tipo I (TcNTR I), contribuindo como um possível potencial mecanismo de ação para a atividade antichagásica além de não apresentarpotencial mutagênico no teste de Ames. Resultados parciais obtidos do ensaio in vivo mostraram que 15g controlou 100% da infecção em fase aguda em uma dose 4 vezes menor a dose utilizada para o Benznidazol (100 mg/kg/dia) e manteve a sobrevida dos animais ao final do tratamento.Assim, o objetivo deste trabalho será (i) planejar, (ii) sintetizar novos análogos nitrotriazólicos utilizando o conceito click chemisty, (iii) avaliar a atividade tripanocida in vitro e in vivo e (iv) investigar o mecanismo de ação em modelo experimental de fase aguda e crônica da infecção por T. cruzi. Os resultados obtidos nesse estudo poderão contribuir com os avanços científicos na busca de novas opções terapêuticas no tratamento da doença de Chagas.