Contribuição de diferentes compartimentos adiposos viscerais para a resposta de vacina de mucosa oral

• Processo: 24/23654-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Denise Morais da Fonseca
• Beneficiário: Guilherme William da Silva
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/06881-5 - Eixo intestino-pulmão: entendendo a comunicação imunológica entre tecidos de barreira no desenvolvimento de doenças, AP.JP2
• Assunto(s): Memória Mesentério Omento
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: adiposo | dmLT | memória | mesentério | Omento | vacina oral | Imunologia de Mucosas

Resumo

A mucosa intestinal consiste em uma das maiores áreas do corpo exposta ao ambiente externo, sujeita a antígenos de origem microbiana e alimentar. Ao mesmo tempo em que opera na absorção de nutrientes, é responsável pela elaboração de respostas a patógenos e pela garantia da tolerância imunológica a antígenos inócuos visando a manutenção da homeostase. Porém, estudos utilizando modelos de infecção ou de doenças intestinais inflamatórias crônicas sugerem que outros mecanismos possam atuar para garantir a homeostase nos tecidos de mucosa, como compartimentos adiposos viscerais adjacentes. Durante meu projeto de mestrado (Processo FAPESP 2023/04035-5), em que exploramos a contribuição dos tecidos adiposos viscerais, particularmente mesentério e omento, como reservatórios de células de memória derivadas de vacinas orais, verificamos que, tanto o omento, quanto o mesentério, podem atuar como sítios reservatórios de linfócitos T antígeno-específicos. No mestrado, avaliamos diferentes candidatos experimentais a vacinas orais com base no antígeno experimental ovalbumina (OVA): vírus da Vaccinia da cepa Ankara modificado como vetor viral (MVA) por via sublingual; toxina termolábil duplo mutante da bactéria Escherichia coli enterotoxigênica como adjuvante (dmLT/OVA), e um sistema prime-boost usando MVA sublingual e dmLT/OVA nesta ordem. Verificamos que a plataforma dmLT/OVA e o sistema prime-boost induziram os níveis mais elevados de IgG1 e IgG2a anti-OVA no soro e IgA anti-OVA no lavado intestinal em comparação com as demais formulações testadas. Além disso, tanto a dmLT/OVA quanto o prime-boost foram os mais eficientes em promover a ativação de respostas adaptativas celulares, induzindo células Th17, TCD4+CD44+, TCD8+CD44+ e TCD8+KI67+ na mucosa intestinal após a imunização. A plataforma homóloga baseada apenas no vetor viral MVA apresentou baixa imunogenicidade, e esteve associada a maiores frequências de linfócitos TCD4+ reguladores. No entanto, quando avaliados os tecidos adiposos viscerais, apenas a plataforma dmLT/OVA induziu células específicas para OVA no omento e no mesentério dos camundongos imunizados, em comparação com outras vacinas, sugerindo a atuação destes compartimentos como sítios reservatórios de linfócitos T antígeno-específicos derivados de vacina de mucosa oral. Para o presente projeto, hipotetizamos que manter uma memória residente no intestino pode não ser vantajoso para o próprio microambiente intestinal ou para o fitness celular destas células e tecidos adiposos adjacentes à mucosa, como o omento e o mesentério, poderia atuar como reservatório de populações de linfócitos de memória mantendo a eficácia vacinal mesmo diante de eventos que impactem a homeostase imunológica intestinal. Isso posto, solicitamos a mudança para o Doutorado Direto para dar continuidade ao estudo e, no presente projeto, pretendemos elucidar o perfil protetor destas células que tomam residência nos tecidos adiposos viscerais adjacentes ao intestino após imunização oral com a plataforma dmLT/OVA, assim como os mecanismos que as direcionam, mantêm e recapitulam essas células. Acreditamos que tais células antígeno-específicas possuem função protetiva e longa permanência nos tecidos adiposos adjacentes ao intestino, porém essa proteção pode ser diferencial entre o omento e o mesentério. Posteriormente, verificar a atuação destes tecidos adiposos viscerais em contextos não homeostáticos também é crucial para potencializar a eficácia de vacinas de mucosa. O entendimento da atuação e da importância do tecido adiposo visceral diante da imunização oral será crucial como alternativa de desmistificação da sua atuação metabólica única, assim como para torná-los alvos de exploração na prospecção e desenvolvimento de vacinas de mucosa. (AU)