Exploração das vias de sinalização purinérgica como mecanismo de ativação plaquetária na síndrome antifosfolípide: modulação da interação plaquetas e leucócitos na SAF e possíveis mecanismos de inibição

• Processo: 25/11091-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2028
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Fernanda Loureiro de Andrade Orsi
• Beneficiário: José Diogo Oliveira
• Instituição Sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 22/13216-0 - Interação entre hemostasia e imunidade inata (Imunotrombose): caracterização e exploração fisiopatológica, diagnóstica e terapêutica em doenças infecciosas e inflamatórias, AP.TEM
• Assunto(s): Neutrófilos Plaquetas sanguíneas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: agentes purinérgicos | neutrófilos | Plaquetas | síndrome antifosfolipide | tromboinflamação | Hemostasia e Hematologia

Resumo

A síndrome antifosfolípide (SAF) é uma das principais causas adquiridas de trombose e perda gestacional. Até o momento, a anticoagulação definitiva é o único tratamento recomendado para as complicações trombóticas da SAF. Apesar da anticoagulação, a taxa de recidiva é alta, e a prevenção de doenças arteriais e microvasculares, que levam a deterioração de órgãos-alvo, é insuficiente. Entretanto, tratamentos complementares para combater as manifestações resistentes a anticoagulantes não estão determinados. Nosso grupo recentemente demonstrou que há sinais de estímulo à sinalização purinérgica em plaquetas de pacientes com SAF, apoiado pela hiper-reatividade ao ADP, hiperexpressão do receptor P2Y12 e diminuição dos níveis intracelulares de cAMP e cGMP. Em um estudo colaborativo, observamos, ainda, que a hidrólise de ATP está reduzida em neutrófilos e plaquetas de pacientes com SAF. Sabe-se que as células ativadas ou senescentes liberam nucleotídeos de purina, como ATP e ADP, que se ligam a receptores da superfície celular, como neutrófilos e plaquetas, desencadeando uma resposta inflamatória. A interação entre neutrófilos e plaquetas tem o potencial de perpetuar o ciclo de inflamação e trombose e está associada a maior risco de complicações trombóticas em doenças cardiovasculares. A adenosina inibe a ativação plaquetária ativando seus receptores de superfície (A2a e A2b) e, assim, aumentando o cAMP intracelular. Nossa hipótese é que, na SAF, ocorra resistência aos mecanismos inibitórios mediados pela adenosina nas plaquetas ou inativação da degradação de ATP e ADP mediada pelos receptores endoteliais CD39/CD73. Essa resistência levaria a hiperativação plaquetária e consequente agregação entre plaquetas e leucócitos. Nesse contexto, o objetivo do estudo atual é caracterizar a ação da via de sinalização da adenosina na agregação entre plaquetas e leucócitos em pacientes com SAF primária trombótica, por meio de ensaios funcionais e bioquímicos. Como objetivo secundário iremos avaliar se a presença de anticorpos antifosfolípides (aPL) altera a expressão das ectonucleotidases CD39 e CD73 em plaquetas e neutrófilos. Com isso, esperamos fornecer uma nova compreensão sobre a função que a sinalização purinérgica desempenha na ativação de leucócitos e plaquetas e nos eventos trombóticos que afetam os pacientes com SAF. Esperamos, ainda, poder identificar vias mais promissoras e possíveis alvos terapêuticos, que possam ser testados em estudos clínicos. (AU)