Análise funcional de células CAR-NK primárias co-expressando citocinas e direcionadas a CD19 e ROR1

• Processo: 25/01430-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Virginia Picanço e Castro
• Beneficiário: Alison Felipe Bordini Biggi
• Supervisor: Fernando de Souza Fonseca Guimaraes
• Instituição Sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Queensland, Brisbane (UQ), Austrália
• Vinculado à bolsa: 23/09711-9 - Uso de células CAR-NK anti-CD19 expressando citocinas IL-15/IL-15R± e IL-27 como tratamento alogênico para neoplasias de linfócitos B, BP.DR
• Assunto(s): Células matadoras naturais Terapia baseada em transplante de células e tecidos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Car-Nk | Cd19 | células NK | Ror1 | terapia celular | Terapia Celular

Resumo

Células CAR-NK representam uma alternativa potencialmente mais segura e pronta para uso ("off-the-shelf") em relação às células CAR-T, oferecendo reconhecimento tumoral amplo sem restrição pelo HLA, atividade antitumoral intrínseca e menor risco de síndrome de liberação de citocinas (CRS), sem causar doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). Durante meu doutorado, testamos construções de CAR coexpressando IL-15, IL-15R¿ e IL-27 em células NK. Essas construções aumentaram significativamente a proliferação e citotoxicidade das células CAR-NK. Paralelamente, nosso grupo desenvolveu CARs incorporando o domínio de sinalização 2B4 como módulo coestimulatório, que demonstraram funcionalidade promissora em células NK-92. Até o momento, todas as avaliações foram realizadas em células NK-92, e o próximo passo é validar essas construções em células NK primárias. Neste projeto, nosso primeiro objetivo é gerar células NK primárias expressando CARs anti-CD19 com IL-15 e IL-27, utilizando células feeder isentas de royalties, fornecidas pelo Professor Guimarães. Esse sistema permite um método sustentável e escalável para expansão de células NK. Nosso segundo objetivo é combinar o domínio coestimulatório 2B4 com a coexpressão de citocinas para desenvolver um novo CAR direcionado ao ROR1. ROR1 é superexpresso em diversas malignidades, incluindo cânceres hematológicos, e sua utilização como alvo pode expandir o alcance terapêutico das terapias com células CAR-NK para além do CD19, potencialmente abrangendo tanto tumores hematológicos quanto sólidos. Como objetivos específicos, realizaremos análises multiômicas das células CAR-NK anti-CD19 expressando IL-15 e IL-27, bem como da nova construção anti-ROR1. Também avaliaremos o impacto do knockout de NKG2A em células NK primárias, tanto isoladamente quanto em combinação com a expressão do CAR, a fim de verificar possíveis melhorias na citotoxicidade. Este projeto colaborativo será fundamental para viabilizar o perfil multiômico de células CAR-NK primárias e para o desenvolvimento e validação funcional da nossa nova construção de CAR. Além disso, fornecerá uma base sólida para o avanço das terapias com células CAR-NK como uma plataforma mais segura e adaptável na imunoterapia contra o câncer. (AU)