Caracterização funcional dos genes CNOT7 e CNOT8 no melanoma e seu potencial terapêutico para letalidade sintética

• Processo: 25/04597-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2028
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica
• Pesquisador responsável: Silvya Stuchi Maria-Engler
• Beneficiário: Amanda Soares Hirata
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Transformação celular neoplásica Proteína 9 associada à CRISPR Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas Mutações sintéticas letais Melanoma Quimiorresistência Oncologia experimental
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Carcinogênese | Cas9 | Crispr | Letalidade Sintética | melanoma | pele humana reconstruída | quimiorresistência | Oncologia experimental

Resumo

O melanoma, que tem origem na transformação maligna dos melanócitos, é considerado o tipo de câncer de pele mais agressivo e com alta taxa de mortalidade, especialmente devido às limitações dos tratamentos atuais e resistência precoce. Nesse contexto, a letalidade sintética (LS) surge como uma abordagem promissora, baseada na indução da morte celular através da inibição simultânea de dois genes relacionados. O grupo de pesquisa do nosso colaborador Dr. David Adams do Wellcome Sanger Institute de Cambrigde, Reino Unido, identificou os genes CNOT7/CNOT8 como potenciais candidatos a par de LS no melanoma, câncer de pulmão e pâncreas. Tais proteínas são as subunidades catalíticas do processo de deadenilação do complexo CCR4-NOT, um fenômeno essencial para a degradação do mRNA. Estudos demonstraram que, além da superexpressão, as proteínas estão envolvidas com a proliferação, metástase e resistência de outros tipos de cânceres. De forma pioneira no melanoma cutâneo, o projeto visa caracterizar o papel das proteínas CNOT7/CNOT8 na carcinogênese e quimiorresistência através deleção gênica pela técnica de CRISPR/Cas9 em modelos de monocamada com linhagens celulares de melanoma e tridimensional com pele humana reconstruída. Além disso, a expressão de CNOT7/CNOT8 será avaliada em células tumorais primárias provenientes de pacientes, reforçando a representatividade dos achados in silico e in vitro. Dessa maneira, busca-se validar se a interação desses dois genes é letal para melanoma cutâneo e, então, descrever o potencial terapêutico do par de genes CNOT7 e CNOT8 para o tratamento do melanoma sensível e resistente a quimioterápicos.