Regulação da sinalização através do ATP extracelular na encefalopatia associada a malária e suas sequelas neurológicas: Estratégias para prevenir danos induzidos por linfócitos T patogênicos

• Processo: 25/05135-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Maria Regina D'Império Lima
• Beneficiário: Rodrigo Jose Rocha Xavier Freitas
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Barreira hematoencefálica Linfócitos T Malária cerebral Neuroinflamação Neuroimunologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ATP extracelular | Barreira hematoencefálica | Linfócito T | Malária Cerebral | Neuroinflamação | Neuroimunologia

Resumo

O ATP extracelular (ATPe) é uma molécula de sinalização essencial na resposta imune ao dano celular, desempenhando papel central na ativação de células inflamatórias e residentes do sistema nervoso central. Na malária, especialmente em casos graves como a malária cerebral, o ATP é liberado em grande quantidade devido à ativação e morte celular, induzindo a ativação e regulação do sistema imune através do engajamento de receptores purinérgicos. Os canais de panexina-1, cuja expressão é aumentada em células ativadas ou em processo de morte, atuam como vias importantes para a liberação de ATP, intensificando a ativação destes receptores. A sinalização purinérgica mediada pelo ATPe envolve o receptor P2X7, um canal iônico crucial para a ativação e funções efetoras de células imunes e não imunes. Por outro lado, a ectonucleotidase CD39 hidrolisa o ATPe, gerando adenosina como produto e modulando os processos inflamatórios. A encefalopatia associada à malária cerebral resulta de mecanismos complexos que incluem a ativação de células endoteliais e o acúmulo de linfócitos T CD4 e CD8 na microvasculatura cerebral. Linfócitos T CD4 Th1 secretam IFN-¿, ativando linfócitos T CD8, que migram para o cérebro, comprometem a integridade da barreira hematoencefálica e aumentam sua permeabilidade. Isso permite o influxo de células e mediadores inflamatórios, intensificando a reatividade de astrócitos e microglia, o que contribui para disfunções sinápticas e morte neuronal. Além da encefalopatia aguda, a malária cerebral está associada a sequelas cognitivas e comportamentais a longo prazo, como déficits de memória, alterações comportamentais, como ansiedade e depressão. Diante desse contexto, a hipótese deste trabalho é que a desregulação da sinalização através do ATPe contribui para a imunopatologia da malária cerebral, e que a modulação desse eixo, por meio da inibição dos canais de panexina-1 e a degradação do ATP por ectonucleotidades, pode mitigar a patologia e prevenir os danos cognitivos associados. Assim, o objetivo do projeto é investigar o papel da ectonucleotidase CD39 e do canal de panexina-1 na regulação da sinalização via ATPe na malária cerebral e nas alterações cognitivas associadas, assim como modular essa via de sinalização com intuito terapêutico. Para isso, avaliaremos a neuropatologia em camundongos deficientes para CD39, além de investigar os efeitos da inibição farmacológica dos canais panexina-1 e da degradação do ATPe. Nosso objetivo é compreender tanto os mecanismos envolvidos na fase aguda da doença quanto as sequelas neurológicas associadas, assim como identificar possíveis alvos terapêuticos para a malária cerebral.