Avaliação do repertório mutacional do câncer de mama triplo negativo (cmtn) hereditário e esporádico no contexto da deficiência da recombinação homóloga

• Processo: 24/06408-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Dirce Maria Carraro
• Beneficiário: Leticia Santos Pimentel
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Ancestralidade Neoplasias de mama triplo negativas Genômica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ancestralidade | Assinatura mutacional 3 | Brca1 | Cancêr de mama triplo negativo | Deficiência da recombinação homóloga | RAD51C funcional | 2 | Genômica

Resumo

O câncer de mama triplo negativo (CMTN) representa 15%-20% dos casos de câncer de mama, sendo particularmente agressivo e ocorre com maior frequência em mulheres jovens e de ancestralidade africana, apresentando desfechos clínicos bastante variáveis. Esse subtipo é caracterizado pela ausência de expressão de receptores de estrogênio, receptores de progesterona e receptores tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), o que limita as opções de tratamento e torna a abordagem terapêutica mais desafiadora para muitos pacientes. Cerca de 30% das mulheres diagnosticadas com CMTN são portadoras de variantes germinativas patogênicas (VGP) de perda de função (LOF) em genes envolvidos no reparo de quebras de fita dupla de DNA por recombinação homóloga (HRR), como o BRCA1, que desempenha um papel central nesse processo. Mulheres com VGPs nos genes BRCA1 e BRCA2 têm um risco aumentado de desenvolver tumores de mama, especialmente do subtipo triplo negativo, além de câncer de ovário. Tumores associados a perda de função nos genes BRCA1/2 frequentemente apresentam deficiência no reparo via recombinação homóloga (HRD), tornando-os mais sensíveis a tratamentos que causam danos ao DNA, como sais de platina e inibidores de PARP, terapia aprovada para pacientes com CMTN metastático. Além da perda de função (germinativa ou somática) nos genes BRCA1/2, o silenciamento epigenético de BRCA1 e RAD51C também pode levar a HRD. Estudos realizados com mulheres americanas mostram que o fenótipo HRD nos CMTN de mulheres brancas está associado a variantes genéticas em BRCA1/2, enquanto em mulheres negras, o silenciamento epigenético de BRCA1/RAD51C é o mecanismo predominante. Isso sugere que as ancestralidades africana e europeia podem influenciar o fenótipo HRD nos tumores triplo negativos. Dados preliminares do grupo indicam que mulheres com CMTN hereditário têm melhor sobrevida em comparação com aquelas com CMTN esporádico. Além disso, mulheres com CMTN hereditário associado ao BRCA2 apresentam um padrão de metástase com maior incidência no sistema nervoso central e nos ossos, diferindo do padrão observado em tumores hereditários associados ao BRCA1 e nos esporádicos. Isso ilustra a heterogeneidade desse grupo de tumores e sugere diferentes vias de tumorigênese. Compreender essas distintas vias de surgimento e progressão do CMTN, tanto hereditário quanto esporádico, é essencial para entender a heterogeneidade desse tumor agressivo e contribuir para o desenvolvimento de tratamentos mais personalizados e eficazes. O objetivo deste estudo é caracterizar os processos tumorigênicos dos diferentes grupos de CMTN no contexto da HRD. Serão incluídas no mínimo 80 amostras de tumores triplo negativos para sequenciamento completo do exoma (WES). A partir dos dados de WES serão avaliados os repertório e assinaturas mutacionais, além da ancestralidade molecular. Ensaios funcionais, baseados em imunofluorescência, e análise do silenciamento epigenético de BRCA1 e RAD51C no tumor por bissulfito-NGS serão realizados para investigar o fenótipo de deficiência (HRD) ou proficiência (HRP) de recombinação homóloga. Os dados obtidos serão avaliados em conjunto com informações clínicas das pacientes, visando contribuir significativamente para a compreensão da heterogeneidade genética e clínica desse câncer de mama agressivo.