Triagem de alvos iniciais de neurodegeneração em cérebros de camundongos com DM2 e obesidade e estabelecimento de astrócitos derivados de iPSCs humanas para experimentos in vitro

• Processo: 25/12864-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 29 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 28 de janeiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica de Processos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Helena Cristina de Lima Barbosa
• Beneficiário: Isabela de Oliveira e Silva Campos Abreu
• Supervisor: Sovan Sarkar
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Birmingham, Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 24/21726-4 - Papel da sinalização Wnt na regulação dos transportadores de glicose GLUT1 e GLUT3 no hipotálamo e no hipocampo de camundongos C57BL/6 pré-diabéticos e obesos, BP.IC
• Assunto(s): Células-tronco pluripotentes induzidas Obesidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Astrocytes | iPSC | neurodegeneration | Obesity | T2Dm | Biologia Morfofuncional

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é uma importante condição neurodegenerativa associada não apenas ao envelhecimento, mas também a fatores externos como obesidade e diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Os principais marcadores moleculares incluem as placas de beta-amiloide (Abeta), emaranhados de neurofibrila (NFTs) e a resistência à insulina no cérebro, os quais causam estresse oxidativo, falha sináptica e morte neuronal, levando ao declínio cognitivo. Evidências crescentes apoiam a hipótese de que a disfunção da autofagia contribui para o acúmulo de agregados de Abeta. Para investigar disfunções iniciais na neurodegeneração, nosso estudo foca nas proteínas Wnt, que regulam a plasticidade sináptica, memória e a homeostase em diversos tecidos. A sinalização Wnt também está associada a transportadores de glicose (GLUTs), responsáveis pela captação de glicose através da barreira hematoencefálica (BBB) e sua entrada nos neurônios. O envelhecimento, a obesidade e o DM2 prejudicam a ação das Wnt, prejudicando a captação de glicose e comprometendo a integridade da BBB, especialmente por meio da disfunção de astrócitos. A autofagia disfuncional nas células gliais reduz a remoção de agregados proteicos anormais, provocando um acúmulo excessivo de Abeta e formação de NFTs, o que ativa as células gliais e agrava a perda neuronal. A GSK-3beta, um inibidor da via Wnt/beta-catenina, tem sua expressão aumentada em contextos de inflamação, hiperglicemia e DM2, afetando a sinalização da insulina e a homeostase da glicose. Dados preliminares do nosso grupo mostram uma elevação na expressão de GSK-3beta no hipocampo de camundongos pré-diabéticos, sugerindo seu papel na neurodegeneração precoce. Há também estudos indicando que a GSK-3beta pode estar envolvida na regulação da autofagia hipocampal em condições de deficiência de insulina. Assim, neste projeto, buscamos entender quais proteínas Wnt são mais afetadas pelo envelhecimento, obesidade e DM2 e, a partir desse conhecimento, avaliar se e como a disfunção na sinalização dessas proteínas pode causar deficiência de glicose no sistema nervoso por meio da redução dos transportadores GLUT. Para isso, escolhemos utilizar camundongos adultos, obesos e pré-diabéticos, a fim de avaliar se essas condições promovem, no cérebro, alterações típicas da doença de Alzheimer, como o aumento da GSK-3beta. Por meio de técnicas de imunofluorescência, poderemos analisar a localização dos transportadores de glicose GLUT1 e GLUT3 no hipocampo, hipotálamo e em amostras da BBB, bem como marcadores associados à neurodegeneração em estágios iniciais, como a própria GSK-3beta. Além disso, há interesse do nosso grupo de pesquisa em aprender e padronizar técnicas envolvendo cultura de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC), com o objetivo de realizar análises em neurônios e astrócitos derivados de pacientes. Isso possibilitaria uma compreensão mais ampla e complexa de como os componentes da BBB sofrem sob estresse oxidativo. Em resumo, sabendo que há uma correlação direta entre a neurodegeneração associada à DA e a sinalização deficiente da insulina no cérebro (principalmente devido à inflamação hipotalâmica) - condição semelhante à observada no DM2 -, e que essa situação está relacionada à redução da sinalização Wnt, este trabalho visa esclarecer alguns dos mecanismos moleculares que conectam esses processos. Ao compreender essas disfunções moleculares no sistema nervoso central, poderemos explorar um novo campo de estudo, correlacionando Wnts, GLUTs, barreira hematoencefálica e sinalização da insulina, com foco não apenas em mitigar os marcadores clássicos da neurodegeneração, mas também em possíveis terapias que ajudem a aliviar e retardar a progressão da doença.