Planejamento in silico de fármacos contra sítios canônicos e alternativos em polimerases de vírus influenza

• Processo: 25/19549-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Kathia Maria Honorio
• Beneficiário: Camila Fonseca Amorim da Silva
• Supervisor: Thales Kronenberger
• Instituição Sede: Escola de Artes, Ciências e Humanidades (EACH). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Eberhard Karls Universität Tübingen, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 25/02517-8 - Avaliação de algoritmos e ferramentas envolvidos no planejamento de candidatos a fármacos: um estudo de caso com os vírus H5N1 e WNV, BP.DD
• Assunto(s): Aprendizado computacional Modelagem molecular Química computacional Química médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Druggable Sites | H5N1 | machine learning | Modelagem molecular | Química Computacional | Química Medicinal | Métodos computacionais em planejamento de candidatos a fármacos

Resumo

Os surtos atuais do vírus da influenza aviária A H5N1 de alta patogenicidade destacam a necessidade de novos antivirais e do preparo para pandemias. Vale ressaltar que a RNA polimerase do vírus influenza é um alvo de interesse para o planejamento de fármacos. O domínio de ligação ao cap na subunidade PB2 (PB2cap) é conservado entre os vírus da influenza e está envolvido no mecanismo de "cap-snatching" anterior à transcrição do RNA viral. No entanto, a subunidade PB2 apresenta múltiplos sítios potenciais além do seu sítio canônico. Nesse âmbito, nosso grupo, em colaboração com o Prof. Wrenger no projeto Temático 2023/07746-0, identificou recentemente sítios de ligação por meio da cocristalização do PB2cap com um fragmento de RNA. Em trabalho preliminar, a triagem virtual (VS) de uma pequena biblioteca de compostos disponíveis comercialmente, seguida por simulações de dinâmica molecular (MD), apoiaram a seleção de candidatos a inibidores contra o PB2cap para serem posteriormente avaliados experimentalmente. O projeto BEPE atual pretende expandir o processo de VS (a partir de ~5 milhões de compostos) para treinar um modelo de docking baseado em aprendizado de máquina (ML), que será usado para prever a afinidade de ligação de moléculas de uma biblioteca em larga escala (~6 bilhões de compostos). Essa abordagem representa o estado da arte em um pipeline computacional para identificar novos inibidores e avaliar sua seletividade contra proteínas virais versus proteínas humanas. Além disso, os compostos identificados serão testados contra sítios distintos e diferentes subtipos de influenza. As simulações de MD caracterizarão seus modos de ligação, interações-chave com resíduos conservados relevantes e estabilidade, seguidos por experimentos de inibição viral e otimização da relação estrutura-atividade empregando técnicas computacionais. Portanto, este pipeline pretende ser robusto para a descoberta de fármacos contra alvos de cepas de influenza estabelecidas e (re)emergentes.