Avaliação do peptídeo mimético da anexina A1 como estratégia terapêutica na disfunção do eixo fígado-coração-pulmão induzida por monocrotalina em modelos in vivo e in vitro de hipertensão arterial pulmonar

• Processo: 25/13143-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Histologia
• Pesquisador responsável: Cristiane Damas Gil
• Beneficiário: Diego Dias dos Santos
• Supervisor: Stephen Archer
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Queen's University, Canadá
• Vinculado à bolsa: 23/16282-7 - Papel da anexina a1 na biologia dos hepatócitos: estudo em modelos experimentais de diabetes in vivo e in vitro, BP.DR
• Assunto(s): Mitocôndrias Inflamação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Anxa1 | Inflammasome NLRP3 | Liver | mitochondria | pulmonary arterial hypertension | Inflamação

Resumo

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença cardiopulmonar progressiva caracterizada por remodelamento vascular e alta mortalidade. Sua fisiopatologia envolve desequilíbrios metabólicos e mitocondriais nas células do pulmão, ventrículo direito e fígado. A inflamação desencadeada pelo inflamassoma NLRP3 pode induzir disfunção mitocondrial. Este estudo tem como objetivo avaliar o potencial terapêutico do peptídeo mimético da anexina A1, Ac2-26, na modulação da ativação do inflamassoma NLRP3 e da disfunção mitocondrial em um modelo experimental de HAP, integrando os eixos fígado-pulmão-coração. Ratos Sprague-Dawley machos e fêmeas serão divididos em três grupos/sexo: SHAM (PBS), MCT (60 mg/kg de monocrotalina) e MCT + Ac2-26 (MCT + peptídeo Ac2-26, 1 mg/dia). Após o estabelecimento da hipertensão pulmonar no modelo de HAP induzida por MCT (14 dias), o grupo MCT+Ac2-26 receberá tratamento com Ac2-26 por 10 dias. O sangue dos animais será utilizado para avaliação de citocinas (IL-1¿, IL-4, IL-6, IL-10, IL-18, TNF-¿ e MCP-1), biomarcadores hepáticos (AST, ALT, fosfatase alcalina, GGT, bilirrubina e qRT-PCR (mtDNA). O fígado, VD e pulmão serão processados ¿¿para histologia (H&E e picrosirius), imunofluorescência (AnxA1, FPR1, FPR2, NLRP3, CD68 (?), mtDNA (?) e Tomm20), e submetidos à citometria de fluxo para avaliação do perfil de macrófagos. O fígado e o coração serão congelados para posterior análise molecular por western blotting (Mfn1 e 2, Drp1, NLRP3, Caspase-1, IL-1¿ e B-actina). Posteriormente, o modelo experimental in vitro consistirá no isolamento de macrófagos e hepatócitos peritoneais de Os animais dos grupos SHAM e MCT, que serão cocultivados e posteriormente tratados com o peptídeo mimético Ac2-26, avaliarão o perfil mitocondrial e o possível alvo terapêutico do peptídeo na HAP. Este estudo tem como objetivo avaliar o papel do peptídeo mimético da proteína Anexina A1 (Ac2-26) como alvo terapêutico no eixo fígado-coração-pulmão e nas disfunções mitocondriais associadas à HAP induzida por MCT.