Simulações Híbridas QM/MM de Reações de Fosforilação em PPARg

• Processo: 25/11647-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Físico-química
• Pesquisador responsável: Munir Salomao Skaf
• Beneficiário: Matheus José Novais Landim
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08293-7 - CECC - Centro de Engenharia e Ciências Computacionais, AP.CEPID
• Assunto(s): Simulação de dinâmica molecular Fosforilação Obesidade QM Receptores citoplasmáticos e nucleares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dinâmica Molecular | fosforilação | Mm | obesidade | Pparg | Qm | Receptores nucleares | Química Teórica Computacional

Resumo

Os receptores nucleares (NRs) compreendem uma superfamília muito importante de proteínas que regulam a transcrição de genes os quais desempenham papéis fundamentais tanto no desenvolvimento quanto na homeostase adulta. Dentre os receptores nucleares, os Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissoma (PPARs) - subtipos alpha, beta/delta e gamma - têm recebido bastante atenção devido ao seu envolvimento no metabolismo da glicose e lipídios, além de também estarem envolvidos em processos inflamatórios e imunológicos. Os PPARs desempenham papéis fundamentais nas chamadas 'doenças modernas' - como diabetes tipo II, obesidade, dislipidemia e doenças vasculares - sendo alvos atrativos para a indústria farmacêutica. Um mecanismo regulador alternativo dentro da superfamília NR foi publicado há uma década no que hoje é considerado um estudo inovador revelando que a fosforilação de PPAR³ por uma quinase 5 dependente de ciclina (Cdk5) altera o padrão de genes que são expressos sem afetar a atividade de PPARg in vitro - ou seja, a capacidade do PPARg de recrutar proteínas coativadoras. O sítio de fosforilação está localizado próximo à subbolsa ocupada por agonistas parciais, que também se mostraram capazes de prevenir a fosforilação por Cdk5, aumentando assim a expressão de genes relacionados aos efeitos sensibilizadores da insulina e diminuindo a expressão daqueles relacionados à resistência à insulina e adipogênese . Aqui, propomos realizar estudos in silico da ligação de agonistas parciais ao PPARg e investigar sua capacidade de inibir a fosforilação por Cdk5 por meio de simulações híbridas de mecânica quântica/mecânica molecular (QM/MM) de dinâmica molecular (MD). A estratégia envolve: 1) encaixar vários tipos diferentes de ligantes em PPARg para entender a base molecular que faz com que cada ligante se comporte como agonista total, agonista parcial, antagonista e/ou inibidor de fosforilação, seguido por 2) simulações extensas de MD para avaliar afinidade de ligação do ligante à proteína, 3) refinamento da estrutura de ligação de PPARg-Cdk5 (proteína-proteína) usando técnicas de inteligência artificial e 4) realização de uma análise detalhada do itinerário da reação de fosforilação e a paisagem de energia livre usando métodos QM/MM do estado-da-arte.