Modulação da dinâmica mitocondrial e do metabolismo catecolaminérgico como alvo terapêutico adjuvante na doença de Parkinson: uma abordagem translacional

• Processo: 24/23561-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2029
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Rosana de Lima Pagano
• Beneficiário: Eduarda Rubia Rosolem Lima
• Instituição Sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Dinâmica mitocondrial Doença de Parkinson Tratamento farmacológico Neurociências
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aldh2 | dinâmica mitocondrial | Doença de Parkinson | Hipótese catecolaldeído | Lrrk2 | Terapia farmacológica | Neurociências

Resumo

A doença de Parkinson (DP) não possui tratamento que impeça a progressão da doença, sendo seus tratamentos eminentemente sintomáticos e se baseiam em reposição dopaminérgica. No entanto, com a evolução da DP e tratamento prolongado com agonistas dopaminérgicos, os pacientes passam a apresentar complicações motoras debilitantes, como as discinesias induzidas por levodopa (LID), causando prejuízo na qualidade de vida. Tem sido postulada a "hipótese catecolaldeído" na fisiopatologia da DP, em que metabólitos dopaminérgicos e noradrenérgicos medeiam a neurodegeneração e a disfunção mitocondrial, associados a hiperativação de LRRK2 e ao déficit de depuração de aldeídos tóxicos. Previamente demonstramos que o tratamento com Alda-1 (molécula ativadora da enzima ALDH2 que depura aldeídos tóxicos) melhora sintomas, neurodegeneração e neuroinflamação em modelo pré-clínico de DP. Assim, neste projeto iremos: (a) avaliar o metabolismo das catecolaminas, a expressão/atividade da LRRK2 e a dinâmica mitocondrial em células mononucleares circulantes (de pacientes e ratos) e nas regiões nigroestriatal e locus coeruleus (em ratos), em diferentes estágios da doença e condições de tratamento com L-DOPA (com ou sem LID); (b) avaliar o efeito da Alda-1 e do inibidor de LRRK2 associados a L-DOPA frente aos sintomas motores e não-motores (dor e depressão) em ratos e ratas com DP e (c) avaliar o tratamento combinado em relação as catecolamina e seus metabólitos, LRRK2 e dinâmica mitocondrial na via nigroestriatal, no locus cerúleos e nas células mononucleares circulantes de animais com DP. Pretendemos explorar a relação entre metabólitos catecolaminérgicos, LRRK2 e dinâmica mitocondrial nas células circulantes com a responsividade a dopaterapia em pacientes com DP. E iremos também avaliar se há essa relação com o modelo pré-clínico e ultrapassar as barreiras do conhecimento investigando promissores alvos terapêuticos adjuvantes no controle da DP.